《多剂量给药》PPT课件.ppt

第十章多剂量给药 多剂量给药概念 多剂量给药 multiple dosageregimen 又称重复给药 是指按一定剂量 一定间隔时间 多次重复给药 使血药浓度达到并保持在治疗窗内的给药方法 多剂量给药 在每次给予一定剂量时 体内总有前一次剂量的残余 因此 体内总药量超过前一次而不断积蓄 随着给药次数增多 体内药物量不断增加 经过一定时间后 体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态 临床上常常通过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内 第一节多剂量给药血药浓度与时间的关系 一 单室模型静脉注射 第一次给药 X1 max X0经过一个给药周期 X1 min X0e k 第二次给药 X2 max X1 min X0 X0 1 e k X2 min X2 maxe k X0 1 e k e k 第三次给药 X3 max X2 min X0 X0 1 e k e k X0 X0 1 e k e 2k X3 min X3 maxe k X0 1 e k e 2k e k 第n次给药 Xn max X0 1 e k e 2k e n 1 k Xn min X0 e k e 2k e 3k e nk 令r 1 e k e 2k e n 1 k re k e k e 2k e 3k e nk 相减得r re k 1 e nk 多剂量函数n为给药次数 为给药周期由单剂量一室模型静脉注射的药时曲线方程 引入多剂量函数可得多剂量给药的药时曲线方程 最高血药浓度最低血药浓度 例题 某单室模型药物半衰期为4h 静脉注射给药100mg 测得初始血药浓度为10 g ml 若每隔6h给药一次 共8次 求末次给药后10h的血药浓度 解 t1 2 4h k 0 693 t1 2 0 693 4 0 173 2 74 g ml 多剂量给药时 随着给药次数n的增加 血药浓度不断增加 但增加的速度逐渐减慢 当n充分大时 血药浓度不再升高 达到稳态 steadystate 水平 若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动 随每次给药作周期性变化 药物在体内的消除速率等于给药速率 此时的血药浓度称为稳态血药浓度 stedystateplasmaconcentrtion 亦称坪浓度 plateaulevel 记为Css 稳态血药浓度 当n充分大时 此时达到稳态血药浓度稳态血药浓度是时间的函数 随时间的变化而变化 稳态最大血药浓度对于静注来说 当t 0时血药浓度最大 此时即稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度当t 时 血药浓度最小 此时即稳态最小血药浓度 例题 某药具有单室模型特征 表观分布容积为0 4L kg 半衰期为3h 若病人体重50kg 每6h静注1次 每次剂量为1000mg 达到稳态血浓 求Cssmax Cssmin和达到稳态时第3h的血药浓度 解 k 0 693 t1 2 0 693 3 0 231 66 7mg L 16 7mg L 33 3mg L 坪幅坪幅即坪浓度 稳态血药浓度 的波动幅度达坪分数达坪分数fss n 指n次给药后的血药浓度与坪浓度相比 相当于坪浓度的分数fss n Cn Css 1 e nk 蓄积系数即积累系数或蓄积因子R 指坪浓度与第1次给药后的浓度的比值 R Css C1 例 某药半衰期为6h 每天静注2次 求其蓄积系数R 1 333 例题 卡那霉素的最小有效浓度为10 g ml 消除半衰期为3h 某患者以7 5mg kg的剂量静脉注射该药后测得C0 25 g ml 请问应以多大剂量及什么样的给药间隔时间重复给药 才能使该患者的稳态血药浓度在治疗范围内 k 0 693 3 0 231h 1将C0 25 g ml代入得 二 单室模型间歇静脉滴注给药 特点 间歇静脉滴注给药可避免单次静脉注射可能出现的瞬时血药浓度过高所产生的副作用 因此比单次静脉注射给药有更好的耐受性 一般情况下 规定从上一次滴注开始到下一次滴注前为给药间隔时间 每次滴注一定时间T 然后停止滴注 T时间 接下来再进行下一次滴注 如此反复进行 每次滴注时血药浓度缓慢上升 停止滴注后血药浓逐渐下降 由于再次滴注时 体内药物量未完全消除 所以体内药物量不断蓄积 血药浓度曲线不断升高 直到达到相对稳定状态 静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度以t 0 t T 表示滴注过程中的时间 C1为第一次滴注过程中的血药浓度 C2为第二次滴注过程中的血药浓度 Cn为第n次滴注过程中的血药浓度 第一次滴注停止时的血药浓度为第一次给药的最大血药浓度 C1 max 第二次即将滴注时的血药浓度为第一次给药的最小血药浓度 C1 min 以t 0 t T 表示停滴期间的时间 第一次滴注停止后的血药浓度以C1 表示 第n次滴注停止后血药浓度为Cn 第一次静脉滴注过程中 血药浓度 时间关系当静脉滴注停止时 t T 血药浓度最大即 滴注停止期间血药浓度与时间的关系式为 第二次滴注开始时 即第一次滴注停止经过了 T 时间 此时的血药浓度最小 即 第二次滴注过程中的血药浓度C2 最大血药浓度 C2 max 滴注停止期间的血药浓度C2 最小血药浓度 C2 min分别为 第三次滴注过程中的血药浓度C3 最大血药浓度 C3 max 滴注停止期间的血药浓度 最小血药浓度 C3 min为 依此类推 第n次给药 例题 某抗生素静脉滴注给药 剂量为40mg 经过2h后停止滴注 第一次滴注开始10h后再次滴注2h 剂量仍为40mg 假定该抗生素k 0 2h 1 V 10L 第一次滴注2h后的血药浓度是多少 第二次滴注开始后经过5h的血药浓度是多少 由题意可知滴注时间T 2h 给药间隔时间 10h 1 第一次滴注2h后的血药浓度 2 第二次停止滴注时的血药浓度第二次滴注开始后经过5h的血药浓度 即为第二次停止滴注后3h的血药浓度 稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 稳态时滴注过程中的血药浓度Css当n 时 e nk 0 则 0 t T 稳态时滴注停止期间的稳态血药浓度当n 时 e nk 0 则 0 t T 稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度 稳态最大血药浓度 t T 即t 0 稳态最小血药浓度 t T 例题 一成年男性患者 57岁 70kg 每日静脉滴注某抗生素一次 每次滴注时间为6h 该药的一般治疗浓度范围为1 25 g ml 5 g ml 当血药浓度超过5 5 g ml时 常可观察到不良反应 若每日给药500mg 该给药方案是否合适 若要符合以上治疗浓度范围 给药剂量应为多少 已知该抗生素的t1 2 9h V 80L 由于该给药方案的超出了治疗浓度范围 且治疗过程中可能出现不良反应 所以该给药方案不合适 由题意可知 5 g ml 1 25 g ml T 6h t1 2 9h V 80L则k 0 693 t1 2 0 693 9 0 077h 1k0 500 6 83 3mg h 要使血药浓度范围为1 25 g ml 5 g ml 则需进行调整 将 1 25 g ml代入可求得 则给药剂量为70 6 420mg 每次静脉滴注时间为6h 以此方案给药所达到的稳态最大血药浓度为 由此可知调整后的剂量符合要求 三 单室模型血管外给药 血药浓度与时间的关系由单剂量的公式C 引入多剂量函数得Cn 例题 某片剂具单室模型特征 ka为1 0h 1 k为0 1h 1 V为0 5L kg F为1 若病人体重为60kg 每隔8h口服0 5g 求第7次给药后3h的血药浓度 解 C7 23 9mg L 稳态血药浓度 Steady stateconcentration 当n 时 达稳态血浓稳态血浓是时间的函数 随时间而变化 稳态最大血药浓度与达峰时与静注不同 在每一个给药周期内 峰浓度并不是紧跟在给药之后 而是在两次给药时间内的某一点 求稳态最大血药浓度与达峰时就是求药时曲线方程的极大值即对Css 求导 令一阶导数为0 求得极大值 稳态最大血药浓度 ka k 简化得 稳态最小血药浓度当t 时 血药浓度最小 此时即稳态最小血药浓度因为ka k 在 时吸收基本结束 故 0 则上式可简化为 例题 某患者体重81kg 口服盐酸四环素 每8h服药一次 每次250mg 给药2周 该药具有单室模型特征 F 75 表观分布容积为1 5L kg 消除半衰期为10h 吸收速率常数为0 9h 1 根据上述条件 求 达稳态后第3h的血药浓度 稳态达峰时间 稳态最大血药浓度 稳态最小血药浓度 k 0 693 t1 2 0 693 10 0 07h 1 三 双室模型多剂量给药 静注 C Ae t Be t稳态血浓为 血管外给药C Le t Me t Ne kat稳态血浓为 第二节平均稳态血药浓度 当血药浓度达到稳定后 在一个剂量间隔时间内 t 0 血药浓度 时间曲线下面积除以间隔时间 所得的商为平均稳态血药浓度 反映了重复给药后的血药浓度水平 一 单室模型平均稳态血药浓度 静注多剂量静注达稳态后 在1个给药周期 t 0 内 其AUC等于单剂量静注 时间从0范围内的AUC 即 若t1 2 则血管外给药 例题 已知普鲁卡因酰胺胶囊的生物利用度为0 85 半衰期为3 5h 表观分布容积为2 0L kg 求 若患者每4h口服一次 剂量为7 45mg kg时的平均稳态血药浓度 若保持平均稳态血药浓度为6 g ml 每4h口服一次 给药剂量应为多少 若口服剂量为500mg 体重为70kg的患者 要维持平均稳态血药浓度为4 g ml 给药间隔时间为多少 二 双室模型平均稳态血药浓度 静注血管外给药 患者体重60kg 口服氨茶碱片剂 该种制剂的生物利用度为100 吸收速率常数为1 5h 1 表观分布容积为0 5L kg 总清除率为0 05L h kg 氨茶碱的治疗窗为10 20mg L 理想治疗浓度为14mg L 现有两种规格 250mg 片和300mg 片 请设计给药方案 解 k Cl V 0 05 0 5 0 1h 1 14 0 5 60 0 1 1 42mg h每6小时42 6 252mg 每6小时口服250mg一片 或每8小时336mg 每8小时口服300mg一片 因为是多次给药 故需考察其最高稳态血浓和最低稳态血浓是否超出治疗窗对于方案 每6小时口服250mg1片 考察其和 1 4h 16 1mg L 10 9mg L 和在治疗窗内 该方案可行 对于方案每8小时口服300mg一片 考察其和 1 5h 15 6mg L 8 7mg L在治疗窗内 但低于最小起效浓度 故该方案不可行 第三节多剂量给药体内药量的蓄积 若按照一定剂量 一定给药周期 多次重复给药后 随着给药次数n的增加 药物在体内不断蓄积 最后达到坪浓度 不同药物有不同的坪浓度 因而 药物不同 蓄积程度也不同 如果对蓄积程度不进行计算则可能导致中毒 药物在体内的蓄积程度可用蓄积系数R表示 蓄积系数系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值 蓄积系数又叫蓄积因子或积累系数 以平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示 单室模型多剂量静脉注射给药的R 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示 单室模型多剂量静脉注射给药的R 以稳态最大血药浓度与第一次给药后的最大血药浓度的比值表示 单室模型多剂量静脉注射给药的R 重复给药的平均稳态药物量与剂量之比计算蓄积程度为单室模型多剂量静脉注射给药的R 二 多剂量给药血药浓度的波动程度 多剂量给药达稳态时 稳态血药浓度Css在一定范围内仍然有波动 Css的波动程度与药物的半衰期 给药间隔时间 给药方法等因素有关 药物血药浓度的波动程度不同 对临床效果和毒副反应有很大影响 特别对治疗窗窄的药物 若血药浓度波动很大 则易引起中毒 或达不到有效的治疗目的 一 波动百分数 波动百分数 percentoffluctuation PF 指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差对稳态最大血药浓度或稳态最小血药浓度的百分数 二 波动度 波动度 degreeoffluctuation DF 指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差对平均稳态血药浓度的百分数 中国药典 2005年版附录XIXB规定 在缓释 控释制剂多次给药的生物利用度和生物等效性研究中 血药浓度的波动度用DF进行评价 具有单室模型特征的药物多剂量静脉注射时 采用为标准的PF可表示为 采用为标准的PF可表示为 采用为标准 则 例题 某单室模型特征药物 V 10L k 0 1h 1 问 当以 8h或 4h多次静脉注射给药时 其血药浓度波动情况如何 解析 当以 8h多次静脉注射给药时 当以 4h多次静脉注射给药时 由计算结果可知 通过减小给药间隔时间 可以降低血药浓度的波动 第四节负荷剂量和最佳给药周期 一 负荷剂量药物治疗中 为尽快达到有效的治疗目的 通常首剂量增大 从而迅速达到有效治疗血药浓度 以后再按给药周期予以维持剂量 使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围 这个首次给予的较大剂量称为负荷剂量 常以表示 单室模型药物静注的负荷剂量第一次静注的负荷剂量 经一个给药周期的血药浓度等于 即 每隔1个半衰期给药1次 即当 t1 2时 2X0即首剂加倍 给予负荷剂量后对多剂量静脉注射给药经时变