人工合成抗菌药

第三十九章人工合成抗菌药,合成类抗菌药,喹诺酮类 磺胺类 甲氧苄啶类 硝基呋喃类 硝基咪唑类,第一节喹诺酮类,喹诺酮类 (Quinolones),第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸（1974）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997） 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类,氟喹诺酮类药物的品种,G-菌为主,G-菌G+菌,G-菌G+菌厌氧菌,12种,4种,名称 英文名 抗菌谱,上市 上市国家 时间,注：按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为“沙星”。,2017/12/16,6,【抗菌机制】,抑制细菌DNA回旋酶II和IV 抑制DNA螺旋酶的A亚单位功能 DNA超螺旋结构不能封口 细菌DNA单链断裂 细菌死亡 意义：选择性抑制细菌DNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小,共同药理学特性,抗菌谱广抗菌活性强临床应用广与其他抗菌药物间无交叉耐药,需氧菌,厌氧菌,G+球,G+杆,G-球,G-杆,葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热 ,1白喉杆菌；2炭疽杆菌,奈瑟氏菌属：1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌,除常见的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆, 如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等,1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌,共同特性,临床应用广泛呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对铜绿 假单胞菌、肺炎球菌、厌氧G+球菌等较弱泌尿生殖系感染胃肠感染骨、关节、软组织感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染,药代动力学特性1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）2)半衰期相对长3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大4)分布广泛，组织药物浓度高,不良反应胃肠反应中枢兴奋症状：中枢兴奋 机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合 注意：神经系统疾病患者慎用 关节痛，关节炎 机制：可损害幼年动物关节软骨 防范：孕妇和婴幼儿慎用光敏反应 表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱 防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星,应用注意,影响骨骼发育孕妇、婴幼儿慎用CNS不良反应神经系统病史者慎用 VitB1、B12可部分对抗变态反应过敏史者禁用或慎用抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，避免合用与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量,吡哌酸（pipemidic acid）,第二代喹诺酮类对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反应较多,氧氟沙星（氟嗪酸，ofloxacin）,第三代喹诺酮类抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高用于下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病,第三代喹诺酮类抗菌谱最广，体外抑菌活性是喹诺酮类药物中最强（广谱、高效）对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感,环丙沙星（ciprofloxacin）,第三代喹诺酮类对G+球菌，耐药金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌抗菌活性增强，对耐药结核杆菌有效，对各种厌氧菌作用强于其他氟喹诺酮类组织浓度高，半衰期长（17.6 h）用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病,司帕沙星（sparfloxacin）,第二节磺 胺 类,分 类,根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收 根据t1/2长短分为三类：短效类（24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD） 磺胺间甲氧嘧啶（SMM） 磺胺多辛（SDM，周效磺胺）,用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少,外用磺胺药磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等,抗菌机制,对氨基苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似 竞争性地与FH2合成酶结合 抑制FH2合成 抑制核酸合成 抑制细菌生长繁殖,二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,一碳单位,嘌呤嘧啶,核酸,注意：,宜及早给药（为慢效抑菌剂）首剂加倍局部感染应清创排脓，忌与普鲁卡因等配伍磺胺药间具交叉抗药性,临床应用,全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染,不良反应,肾脏损害表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成结晶，损害肾脏预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水血液系统损害表现：红细胞、粒细胞、血小板减少机制：抑制造血系统FH4合成预防：查血常规；及时停药， 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用,核黄疸症表现：新生儿致死性脑核黄疸症机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离胆红素增多，进入脑中胆红素增多预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用肝损害表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高预防：肝功能不全者禁用过敏反应：皮疹，血管神经性水肿,磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）,中效磺胺类对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 用于艾滋病患者奴卡菌感染肾损害较常见,磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）,中效类磺胺，又称新诺明抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等变态反应较常见，可造成肾损害,磺胺异噁唑（sulfafurazole）,短效类磺胺对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用良好对炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌敏感用于敏感菌所致泌尿道感染、脑膜炎、化脓性扁桃体炎、慢性鼻窦炎、慢性胆囊炎及慢性前列腺炎不良反应较多,第三节甲氧苄啶类,甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）,又称磺胺增效剂抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性抗菌机制：抑制FH2还原酶，使FH2不能还原成FH4，妨碍核酸合成,TMP与磺胺合用机制抗菌谱相似，主要适应症相同双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用减少耐药菌株产生药代动力学特性相似 TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反应发生,二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,TMP,一碳单位,嘌呤嘧啶,核酸,第四节 硝基呋喃类,呋喃妥因（nitrofurantoin, 呋喃坦啶）,抗菌谱：对多数G+和G-菌作用较强， 对铜绿假单胞菌无效作用机制杀菌药 干扰细菌酶系 代谢紊乱或损伤DNA 临床应用：泌尿道感染（尿中浓度高）不良反应：胃肠道反应，肺纤维化禁用：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者、婴儿 （1月）及妊娠3个月孕妇,呋喃唑酮（furazolidone, 痢特灵）,对伤寒、副伤寒杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、阴道滴虫有效不易产生耐药性，无交叉耐药性口服吸收很少（约5%），肠道药浓高用于细菌性痢疾，霍乱等肠道感染，幽门螺杆菌所致胃窦炎不良