糖尿病口服药物治疗住院医讲课.ppt

糖尿病的口服降糖药物治疗 20 10 0 10 20 30 2型糖尿病的自然病程 AdaptedfromInternationalDiabetesCenter IDC Minneapolis Minnesota 糖尿病病程 相对 细胞功能 血浆葡萄糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 126mg dL 空腹 餐后 3 糖尿病的危害 HbA1C对糖尿病并发症的影响 糖尿病并发症 每1000患者 年 平均HbA1c 0 20 40 60 80 100 120 140 5 6 7 8 9 10 11 35 9 48 7 65 5 74 5 103 2 124 9 UKPDS35 BMJ2000 321 405 12 UKPDS BMJ 321 405 412 英国前瞻性糖尿病研究血糖与并发症观察性研究结论 糖尿病治疗的五架马车 饮食控制运动药物 口服药胰岛素教育自我检测 接近80 新诊断T2DMPPG升高 n 48431 age 20 ResultofChinesediabetessurveyin14provinces YANGWY etal NEnglJMed 2010Mar25 362 12 1090 101 Isolated highFPG Isolated highPPG highFPG PPG 中国人PPG更高的主要原因 更多碳水化合物摄入 0 20 40 60 80 100 China Japan England America Alcohol kcal Carbohydrate kcal Polyunsaturatedfattyacid kcal Monounsaturatedfattyacid kcal Saturatedfattyacid kcal Vegetableprotein kcal Animalprotein kcal Humhypertension2003 17 9 623 30 ESC EASDEurHeartJ2007 28 88 136 ESC EASD糖尿病 糖尿病前期和心血管病联合指南基于不同代谢状态选择药物 2010新指南治疗流程 早期干预 餐后血糖更有价值糖化血红蛋白8 5 以下 餐后血糖贡献超过50 MonnierL etal DiabetesCare2003 26 881 5 中国人的数据餐后血糖对HbA1c的贡献可能更大 WangJS etal DiabetesMetabResRev 2010Nov10 Contribution PPG对24小时高血糖的贡献 PPG对4小时高血糖的贡献 口服药物分类 胰岛素促泌剂磺脲类格列奈类胰岛素增效剂双胍类噻唑烷酮类胃肠道血糖调节剂 糖苷酶抑制剂GLP 1R兴奋剂和DPP 4抑制剂 Glucose G Adiposetissue Gut Stomach Liver Sulphonylureasandmeglitinides Thiazolidinediones Biguanides Muscle Pancreas Insulin AdaptedfromKobayashiM DiabetesObesMetab1999 1 Suppl1 S32 40 NattrassM BaileyCJ BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999 13 309 29 a glucosidaseinhibitorsGLP 1RagonistsDPP 4inhibitor 口服抗糖尿病药物作用位点 磺脲类药物的作用机制 一 刺激胰岛素分泌 降低肝糖生成 肝脏 血糖控制 增加葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 ADA MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 磺脲类药物的作用机制 二 磺脲类药物种类及特点 剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物 mg 小时 时间 小时 mg 第一代甲磺丁脲5004 56 103000弱活性氯磺丙脲1003624 72500强活性第二代格列吡嗪52 416 2430无活性格列本脲2 510 1616 2415中度活性格列齐特8010 1224320无活性格列喹酮301 28180无活性 几种常用磺脲类降糖药的特点 格列本脲 优降糖 降糖作用强 半衰期长 10小时 易发生低血糖反应格列吡嗪 美吡哒 半衰期短 4小时 老年人使用安全 降餐后血糖效果好格列吡嗪控释片 瑞易宁 格列齐特 达美康 抑制血小板聚集 改善血管并发症格列喹酮 糖适平 肝胆排泄合并糖尿病肾病适用 肝胆疾患慎用 新型 第三代 磺脲类降糖药 格列美脲 作用机制与磺脲类降糖药相同与磺脲类受体65KDa亚单位结合与受体结合分离速度快 亲和力低 作用时间短降糖作用持久 每日给药一次能良好控制24小时血糖 磺脲类降糖药临床应用 适应症 单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人禁忌症 1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用服用方法 餐前30分钟服用 每日1 3次 磺脲类药物的不良反应 低血糖 最常见 严重消化道不适 1 3 皮肤及血液学反应 0 1 体重增加 空腹血糖下降60 70mg dlHbA1下降1 5 2 单药控制率达25 30 磺脲类疗效 NEJM33 541 1995 AJM103 491 1997 餐时血糖调节剂 作用特点促进胰岛素分泌 作用快而短暂 2 4小时内 快速降低餐后血糖药物 苯甲酸衍生物 瑞格列奈 Repaglinide D 苯丙氨酸的衍生物 那格列奈 Nateglinide 诺和龙 独特结构带来高亲和力 Diabetes47 345 351 1998 J F 不同促泌剂与SUR结合位点不同 有些结合2个位点 2个位点有2个Kd值 诺和龙 单一结合位点 高亲和力 促泌剂 诺和龙 格列美脲 格列吡嗪 格列苯脲 格列齐特 Kd nM 0 4 0 09 6 1 0 0317 3 0 1 1100 400 25550 600 格列本脲格列美脲 D860格列齐特那格列奈醋磺环已脲妥拉磺脲格列吡脲氯磺丙脲米格列奈 瑞格列奈 细胞上的磺脲受体 SUR1 Kir6 2 中华内分泌代谢杂志 2005年6月第21卷第3期206 210页 诺和龙改善早相分泌缺陷 诺和龙 与二代磺脲比较 有禁忌 去除此禁忌症 肾功能不全 2 320mg d 0 5 4mgac 剂量 较多 小 餐后血糖波动 发生率较高 严重低血糖罕见 比磺脲类低 低血糖 餐时服用方便灵活 改善早相 不能改善早相 血糖控制 全面 部分降FPG为主 部分降PPG为主 体重增加 不影响 2 5kg 每日1 2次 给药方式 诺和龙 第二代磺脲类药物 符合生理性促泌 1InzucchiSE JAMA2002 287 360 72 餐时血糖调节剂临床应用 适应症 2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者服用方法 餐时服用肝肾功能异常者慎用副作用 低血糖 胃肠道反应 基线 1周 胰岛素AUC从基线的变化 0 12小时 p 0 05格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p 0 05格列本脲和那格列奈比较 300250200150100500 50 胰岛素 pmol L 时间 小时 0123456789101112 那格列奈120mg n 51 格列本脲10mg n 50 HollanderPAetal Diabetes2000 49 Suppl1 449 P StudyB355 双盲 安慰剂对照 平行分组 152名2型糖尿病患者 共治疗8周 安慰剂 n 51 唐力调节胰岛素分泌模式的作用 双胍类降糖药 作用机制主要抑制肝异生和糖元分解 减少肝糖输出增加葡萄糖无氧代谢抑制碳水化合物在肠道吸收增加周围组织对胰岛素敏感性弱的调脂效应 双胍类药物作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 肝脏 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 双胍类降糖药临床应用 适应症肥胖的2型糖尿病与磺脲类降糖药合用 改善继发失效与胰岛素合用 减少胰岛素用量使用方法起始剂量500mgb i d 每2周增加500mg 天随餐服用使用前检查肾功能 双胍类药物的副作用 胃肠道反应 主要表现为腹痛 腹泻发生在服药早期 轻度 短暂 可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒发生率极低 仅为0 03 年多发生在有肾功能损害的患者中当排除有禁忌征的病人时 发生率接近于零 双胍类降糖药禁忌症 肾功能不全Scr 1 4mg dl严重心功能衰竭肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病静脉使用造影剂当天 二甲双胍单药疗效 空腹血糖下降59 78mg dl餐后血糖下降83mg dlHbA1C下降1 5 2 AdaptedfromDefronzo HbA1c GarberAJ DuncanTG GoodmanAM etal AmJMed1997 103 6 491 497 20100 25 5 75 1 1 25 1 5 1 75 2 500mg1 000mg1 500mg2 000mg n 73 n 73 n 76 n 73 在每日剂量500 2000mg范围内呈剂量 疗效依赖性 即剂量越大 降糖疗效越好当每日剂量2000mg时显现最佳疗效 降低HbA1c2 不良反应发生率不随剂量的增加而增加 二甲双胍剂量与降糖水平的关系 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 作用机制1 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 PPAR 脂肪组织胰腺2 降血脂 改善胰岛素抵抗药物罗格列酮 吡格列酮 噻唑烷二酮类降糖药适应症 单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用 三联 大剂量应用胰岛素者 减少胰岛素用量 噻唑烷二酮类临床应用 起始剂量 Avandia 文迪雅 4mg 天 Actins 艾汀 30mg 天4周显效 8 12周达到最大疗效8 12周后增加剂量 肝功能检查正常 最大剂量 Avandia8mg 天 Actins45mg 天定期检查肝功能监测血红蛋白 体重和水肿 噻唑烷二酮类单药疗效 空腹血糖下降40 50mg dlHbA1C下降1 0 1 5 需8 12周才能达到最大疗效 胰岛素敏感性 罗格列酮 格列本脲 二甲双胍 时间 年 罗格列酮vs二甲双胍12 6 P 0 001罗格列酮vs格列本脲41 2 P 0 001 细胞功能 罗格列酮 格列本脲 二甲双胍 时间 年 罗格列酮vs二甲双胍5 8 P 0 003罗格列酮vs格列本脲 0 8 P 0 67 TZD的不良反应 水钠潴留 机制不明 血管扩张 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 可能原因1 1 DiabetesCare2006 29 581 587 2 EurHeartJ2007 28 88 136 3 DiabetesCare 2007Jan 30Suppl1 S4 S41 水肿和体重增加加重心衰风险 水肿患者慎用心衰NYHA分级 和 级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA 级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3 水钠潴留 罗格列酮 心血管禁忌 EurHeartJ2007 28 88 136 DiabetesCare 2007Jan 30Suppl1 S4 S41 心功能NYHA3 4级心衰禁用1 2007年ESC EASD糖尿病指南 心衰及其他心血管疾病慎用2 2007年ADA糖尿病指南 葡萄糖酐酶抑制剂 作用机制抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物阿卡波糖 拜糖平 不溶性来格列醇 倍欣 水溶性 a 糖苷酶抑制剂的作用机理 正常糖吸收的模式 糖吸收延迟的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速的消化吸收 缓慢的消化吸收 糖 糖 饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收 血糖 血糖 饭后急骤的血糖升高 时间 时间 糖 a 糖苷酶抑制剂的作用机理 糖吸收障碍的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 未吸收的糖 糖 由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳 CO2 气体产生氧气 02 产生有机酸 PH降低 渗透压增高 水份贮留 排气 腹部鼓胀 腹泻 时间 拜唐苹控制血糖 具有 消峰去谷 作用 EurJClinInvest 1994 24Suppl3 40 44 适应症2型糖尿病 可与其它降糖药合用使用方法 50 100mgt i d 餐时服用副作用 胃肠道反应 腹胀 排气偶见转氨酶升高 a 糖苷酶抑制剂临床应用 阿卡波糖单药疗效 空腹血糖下降20 35mg dlHbA1C下降0 6 1 0 拜唐苹 可与任何其它降糖药联合应用 SheehanMT etal ClinicalMedicine1 3 189 200 口服降糖药降低HbA1c能力的综合评估 糖尿病口服药新进展 Incretins 肠促胰岛素 是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素 参与血糖的正常调节GLP 1和GIP是两种最主要的incretinsGLP 1 glucagon likepeptide 1 GIP glucose dependentinsulinoptropicpolypeptide Incretins通过多种作用影响葡萄糖的动态平衡糖尿病动物模型中证实GLP 1和GIP均可增加胰岛 细胞数量 GLP 1的血糖调节作用 Promotessatietyandreducesappetite Betacells Enhancesglucose dependentinsulinsecretion AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 Liver Glucagonreduceshepaticglucoseoutput Alphacells Postprandialglucagonsecretion Stomach Helpsregulategastricemptying GLP 1的生物学作用 在哺乳动物中 GLP 1来源于小肠黏膜L细胞中的胰高血糖素原肽 它作用于胰岛 细胞上的GLP 1受体引起促胰岛素分泌 GLP 1通过广泛存在的二肽基肽酶 IV dipeptidylpeptidaseIV DPP IV 快速广泛的降解 GLP 1在DPP 的作用下可被迅速降解 半衰期 2min 虽然皮下注射GLP 1可降低血糖水平 但需要持续注射 GLP 1类似物或DPP IV抑制剂 Exenatide 礼来 从毒蜥蜴的唾液腺中提取的 人工