系统性红斑狼疮诊断及治疗4.ppt

系统性红斑狼疮的诊断及治疗 北京大学人民医院 栗占国 概念 系统性红斑狼疮是一种多系统 多器官受累的全身性自身免疫病 临床表现复杂 多系统损害 血清中有多种自身抗体 患病率为40 70 10万人 男女之比为1 9 13 发病高峰为生育期 发病原因 感染因素 细菌 病毒等 自身免疫紊乱 环境因素 如紫外线 化学物质 遗传因素 性激素失调 与SLE相关的环境因子 肯定有关的 紫外线 感染 细菌 病毒 很可能有关的 化学物质 肼类 酒石酸 食物色素 染发剂 含芳香族胺 其他芳香族胺食物 含补骨脂素的 芹菜 无花果 欧芹 防风 含联胺基团的 蘑菇 烟熏食物 含L 刀豆素的 苜蓿 豆荚类 精神因素 心理压力可能有关的 烟草 含联胺 芳香族胺 氯化乙烯 石棉 硅石 硅酮多聚物 免疫接种 遗传因素与SLE的关系 1 家族发病的倾向2 同卵双生子SLE患病率25 70 3 异卵双生子SLE患病率1 3 4 HLA TCR基因参与 普通人群40 70 10万人 与SLE相关的基因 1 HLA I HLA DQa DQb DQW5 6 与自身抗体有关 2 HLA II HLA DR2 HLA DR33 HLA III C1 C1q C1r s C4 C2缺乏 TNF a表达减低4 TCR Vb2 75 自身免疫基因 SLE的细胞免疫异常 1 Th2活化增强 IL6 IL10增加 致体液免疫增强2 Th1活化减低 IL6 ZFN减少 致细胞免疫增强3 CD4 CD45RO 细胞减少4 CD4 CD8 T细胞减少5 B细胞功能亢进 CD5 B细胞增加 系统性红斑狼疮的发病机制 免疫系统 遗传 环境因素 体液免疫 自身免疫异常 抗原 性激素 细胞免疫 T抑制细胞T辅助细胞 失能 细胞因子 B细胞 自身抗体产生 免疫复合物形成 SLE发病 系统性红斑狼疮的临床表现 1 疲劳发热消瘦关节炎关节痛皮肤损害光过敏黏膜损害脱发胸膜炎肺损害心包炎 症状发病时 病程中 65362044775329212716713 908060638578585271301423 雷诺现象血小板减少心肌炎血管炎肾损害肾病综合征中枢神经受损胃肠道病变胰腺炎淋巴结肿大肌炎 系统性红斑狼疮的临床表现 2 症状发病时 病程中 33212338524181163 606356741154452323 抗核抗体的分类 1 抗DNA抗体 抗双链DNA dsDNA 抗体抗单链DNA ssDNA 抗体抗左旋DNA z DNA 抗体 2 抗组蛋白抗体 总组蛋白抗体 AHA H1 H2a H2b H3 H4 3 抗非组蛋白抗体 抗可溶性核抗原 ENA 抗体 Sm RNP SSA SSB Scl70 Jo 1 pM 1 PCNA RANA Ku Mi 1 2抗体 DNP抗体等 抗着丝点抗体 ACA 4 抗核仁抗体 抗5rRNA 核小体 U3nRNP Nor 90抗体 5 抗其它细胞成分 线粒体 中心体 肌动蛋白等 系统性红斑狼疮的自身抗体 抗体敏感性 特异性 抗核抗体 ANA dsDNA抗体组蛋白抗体核蛋白抗体Sm抗体U1 RNP抗体SS A Ro 抗体SS B La 抗体磷脂抗体类风湿因子PCNA抗体膜DNA抗体核小体抗体抗端粒酶抗体 809550509987 947040753095979287 997030 8058255025 351520 40255808571 风湿病的诊断依据 1 临床特征 1 发热 2 皮疹 3 关节痛 炎 4 浆膜炎2 辅助检查 1 自身抗体 2 遗传标记 DR4 3 影像学 临床为主 检验为辅 正确运用诊断标准 SLE误诊的原因 1 相关知识较少及警惕性不足2 不典型病例如RA like ITP like 3 忽视病史及非特异性化验如口腔溃疡 C3 血小板减少4 过多依赖实验室化验如ANA阴性 SLE患者ANA阴性的可能原因 1 严重肾病综合征引起低蛋白血症 抗体水平低2 静脉穿刺时溶血现象 使白细胞核抗原与抗体结合3 前带现象 循环抗原过量 4 应用免疫抑制剂治疗5 诊断错误6 技术操作7 实验方法的敏感度低 用Hep 2细胞系或KB细胞系作底物比用鼠肝作底物的敏感度高 SLE的分类诊断标准 ACR 1997 1 颊部红斑2 盘状红斑3 光过敏4 口腔溃疡5 关节炎6 浆膜炎 胸膜炎或心包炎7 肾损害 尿蛋白0 5 24小时或3 或细胞管型8 神经系统异常 抽搐或精神病9 血液学异常 溶贫或白细胞 4000 mm3或淋巴细胞 1500或血小板 103 mm310 免疫学异常 dsDNA抗体 或抗心磷脂抗体 或Sm抗体 11 抗核抗体阳性 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断 敏感性97 特异性89 狼疮活动性标准 1 关节炎非侵蚀性关节炎2 实验室检查异常LE细胞阳性白细胞5RBC 高倍视野 判断标准 定义 WHO狼疮肾炎分类标准 1989 I类正常a无改变 以所有方法检查 b光镜正常 但电镜或免疫荧光检查有沉积II类单纯系膜性肾炎a系膜增宽和 或轻度细胞增生 b中度细胞增生III类局灶性肾炎A局灶节段性肾炎a 活动性 坏死性病变 b 活动性 及硬化性病变B局灶增殖性肾炎a 活动性 坏死性病变 b 活动性 及硬化性病变IV类弥漫增殖性肾炎a无节段性病变 b有 活动性 坏死性病变c有 活动性 及硬化性病变 d有硬化性病变V类弥漫性膜性肾病a单纯膜性肾病 b伴II型病变c伴III型病变 d伴IV型病变VI类进展性硬化性肾炎 148例肾穿结果 系统性红斑狼疮的治疗原则 1 病人教育2 早期治疗3 联合治疗4 方案及剂量个体化 系统性红斑狼疮的治疗方法 1 非甾体抗炎药2 抗疟药3 糖皮质激素4 免疫抑制剂5 免疫净化6 中药治疗7 干细胞移植8 基因治疗9 其他 双氯酚酸 布洛芬 扶他林 奥湿克羟氯喹 氯喹强的松 氢化考的松 甲强龙环磷酰胺 骁悉 环孢素A 甲氨蝶呤 来氟米特 FK506 硫唑嘌呤 长春新碱血浆置换 双滤过法 免疫吸附法帕夫林 雷公藤等外周血干细胞移植IL11等达那唑 溴隐亭 免疫球蛋白 SLE治疗的药物选择 发热浆膜炎关节炎皮损肌炎肾炎血管炎神经精神症状心肌炎狼疮肺炎血液系统溶血性贫血血小板减少脾肿大淋巴结肿大 NSAIDs抗疟药糖皮质激素免疫抑制剂 有指征 无指征 糖皮质激素 激素 误区 滥用不用 SLE治疗方案的选择 1 氯喹 羟氯喹 0 25 0 2Bid 适于轻症患者2 氯喹 羟氯喹 NSAID 轻症及有关节 肌肉症状者3 激素 15 40mg qd 渐减量 全身症状重 但无脏器受损者 4 激素 免疫抑制剂 强的松 15 80mg qd 渐减量 环磷酰胺 200 800mg静滴 2 4周5 新型免疫抑制剂 骁悉0 5g Tid 爱若华10 20mg Bid6 免疫净化及干细胞移植7 T细胞疫苗8 试验治疗 多肽 单抗 细胞疫苗 DHEA SLE治疗中环磷酰胺的应用 传统用法 200 800mg静滴 2 4周一次 100mg 口服 1次 日 小冲击 400mg静滴 2周一次 连续3月后改4周一次 连续3月 每2月一次 1 出血性膀胱炎很少发生 1 而国外达5 10 2 致癌 不肯定 本院尚无发生者 3 恶心 脱发 白细胞减少 系统性红斑狼疮治疗的金标准 NIH1 CTXiv GCpo CTXpo GC2 CTXiv MPiv3 CTXiv MPiv MPivEuroCTX500mg 2W 3m 800mg m 免疫净化 误区 1980s 免疫清除滥用 适应症及方法 忽视与药物联合 免疫清除只能使病情得到缓解 但不能控制SLE的发展 1 免疫清除 1 血浆置换 部分血浆清除 2 双重过滤 清除大分子免疫球蛋白 部分白蛋白失 3 免疫吸附 吸附免疫球蛋白 巨噬细胞 单核细胞 或单个核细胞 4 选择性细胞清除 选择性去除单个核细胞等 2 免疫重建 干细胞移植 免疫净化对难治性SLE治疗作用的评价 1 疗效 免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性SLE有明显疗效 副作用少 2 适应症 严格选择适应症 正规治疗无效 免疫球蛋白明显增高 多种自身抗体阳性 非晚期患者 无重要脏器受累等 3 方法 1次 W 4 8 或每日一次 3 4 联合治疗 联合免疫抑制剂治疗 如CTX小冲击 既有近期疗效 又可能取得远期的效果 D Furst A R 1999J Bertram JRheum 1999B Weissman JRheum 2000 已完成6例 效果良好 无明显不良反应 T细胞疫苗 T细胞疫苗治疗前后临床症状的变化 患者 临床症状 LJH 低热 乏力 脱发 关节痛