红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症诊治新进展2013(1).ppt

红细胞葡萄糖6 磷酸脱氢酶缺乏症的诊治进展2013 红细胞葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 glucose 6 phosphatedehydrogenase G 6 PD 缺乏症是一种红细胞酶缺陷病据统计全球约有2 4亿人有G 6 PD缺陷 我国华南及西南各省等地为高发区 广州地区根据11437例新生儿G 6 P缺乏筛查 男性G 6 PD缺乏检出率为5 41 本病属伴性连锁不完全性遗传病 男性半合子和女性纯合子均表现为G 6 PD显著缺乏 女性杂合子发病与否 取决于其G 6 PD缺乏的细胞数量在细胞群中所占的比例 在临床上有不同的表现度 故称不完全显性 男性G 6 PD缺陷症仅存在活性显著缺陷的半合子 杂合子的女性表现度范围很广 许多表现为G 6 PD活性接近正常或正常 一 病因研究进展 G6PD缺陷是由于调控G 6 PD的基因突变所致 其基因定位于X染色体长臂2区8带 Xq28 全长18 5kb 含13个外显子 12个内含子 G6PD的蛋白质一级结构由531个氨基酸组成 目前有370种以上的G6PD变异型和78种基因突变型 突变类型多为点突变 单个氨基酸替换 一种基因突变可产生不同的酶变异型 因此G6PD缺陷具有遗传异质性和临床表现的多态性 根据溶血类型可分为3类 急性间歇性溶血性贫血最常见 某些突变株呈现地方性 其突变位点分散在整个G6PD基因中 慢性溶血性贫血较少见 其突变位点集中在G6PD基因的NADP 结合区严重影响酶活性和功能 无明显溶血其突变位点分散在整个G6PD基因 二 发病机制 G6PD是红细胞糖代谢戊糖磷酸途径中的一种重要酶类 功能是生成潜在抗氧化剂NADPH 还原型辅酶II 后者为维持GSH 还原型谷光甘肽 还原状态所必需 G6PD缺乏的溶血机制较为复杂 随着研究的不断深入 新的发现逐渐修正对原发疾病的认识 G6PD缺乏NADP 辅酶II 不能转变成NADPHGSH及过氧化氢酶 CAT 不足导致红细胞膜的过氧化损伤 同时血红蛋白氧化损伤高铁血红素生成 高铁血红蛋白增加红细胞内不可溶性变性珠蛋白小体 Heinz小体 增多红细胞膜变硬通过脾脏破坏溶血 上述变化使红细胞膜通透性增高 红细胞变形性降低 并诱发膜带3蛋白酪氨酸磷酸化 形成衰老抗原 为自身抗体所识别 最终易被单核 巨噬细胞所吞噬 由于G6PD缺乏红细胞本身对氧化性损伤的抵御潜力 故在任何氧化性刺激下均可造成溶血 G6PD缺乏新生儿的溶血机制 1 G6PD缺乏使红细胞受过氧化损伤2 新生儿红细胞具有氧化易感性1 新生儿红细胞寿命缩短 2 新生儿红细胞耗氧量大 平均红细胞血红蛋白量高 易自动氧化 产生过多的过氧化氢 3 新生儿的CAT GSH过氧化物酶 GSH Px 活性较低 维生素E相对缺乏 使其对过氧化氢的解毒能力明显减弱 4 新生儿红细胞丙二醛 MDA 含量明显增高 易于氧化 蛋白质 热量摄入不足及铁 铜 硒等元素缺乏均可使氧化易感性增加 3 感染感染是一种氧化性刺激 感染时中性粒细胞及巨噬细胞产生活性氧 可释放出蛋白酶而影响红细胞膜 另外 红细胞表面有C3b受体 使微生物及抗体在红细胞表面形成免疫复合物 吸引更多的中性粒细胞趋向红细胞周围 释放活性氧破坏红细胞而溶血 G6PD缺乏新生儿的溶血机制 蚕豆病发病机制蚕豆富含蚕豆苷和伴蚕豆苷 在 糖苷酶作用下分别生成蚕豆嘧啶和异脲脒 两者均具有氧化剂性质 可造成红细胞膜的脂质过氧化损伤而致溶血 但也可能有其他因素参与蚕豆病的发病 例如与遗传有关的对蚕豆的 易感性 或者机体对蚕豆 毒物 的代谢异常 三 临床表现 急性血管内溶血 黄疸 贫血 血红蛋白尿 新生儿G6PD缺乏1 感染 缺氧 给新生儿哺乳的母亲服用氧化剂药物等均可诱发有G 6 PD缺乏的新生儿出现溶血 2 生后48小时内出现黄疽 且进展迅速 4 7天达高峰 3 肝脾仅轻度肿大或不肿大 4 贫血可有可无 其轻重程度与黄疸不平行 5 严重者病情迅速恶化 可出现嗜睡 拒乳 尖叫 抽搐等核黄疸症状 甚至死亡 四 实验室检测 一 实验室检查进展G6PD缺乏的筛选试验有高铁血红蛋白还原试验 荧光斑点试验及变性珠蛋白小体 Heinz 试验等 有一定的临床价值 但确诊应行红细胞G6PD活性定量测定 一般通过快速荧光检测或定量分光光度计分析来进行 常见的3种方法其正常值如下 WHO推荐的Zinkham法 12 10 2 09 U g 37 国际血液标准化委员会 ICSH 推荐的Glock与Mclean法 8 34 1 59 U g 37 四唑氮蓝 NBT 试验定量法13 1 30 0NBT单位 二 红细胞G 6 PD缺乏的筛查试验1 荧光斑点法轻度G 6 PD缺乏患者红细胞在10 30分钟出现荧光 显著缺乏者30分钟仍不出现荧光 此方法可在常温下进行 标本可存放后复检 适用于筛查 目前国内G 6 PD缺乏的新生儿筛查是与CH及PKU筛查项目一起进行 标本用同一张血滤纸片 荧光斑点试验的敏感性和特异性均较高 对男性半合子及女性纯合子的检出率高达100 2 高铁血红蛋白还原试验正常还原率 0 75 轻型者为0 74 0 31 显著缺乏者 0 3 此试验有较高的假阳性 33 但假阴性率较低 1 9 因此 在不能进行荧光斑点法筛查时此试验可作为本病的筛查方法 3 硝基四唑氮蓝纸片法正常滤纸片呈紫蓝色 轻型呈淡蓝色 显著缺乏者呈红色 三 红细胞G 6PD活性测定 特异性直接诊断方法 正常值随测定方法而不同 1 Zinkham法 目前为WHO推荐 12 1 2 09IU gHb 2 四唑氮蓝定量测定法 NBT法 13 1 30 0BNT单位 3 G 6 PD 6 PGD比值测定 对荧光斑点法筛查可疑阳性者 同步测定G 6 PD和6 PGD活性来计算G 6 PD 6 PGD比值 正常新生儿 1 09 更能反映G 6 PD的活性 若比值降低即反映G 6 PD活性降低 轻度G6PD缺乏症患者中可出现假阴性 急性溶血时 溶血过程清除了低活力G6PD的红细胞群 使年轻红细胞占多数 而这类细胞有很高的G6PD活性 对其溶解后立即进行酶活力检测易出现假阴性 因此强调急性溶血后2 3个月复查G6PD活性 以获得真实的数据 对于女性G6PD缺乏症的杂合子往往通过酶检测 但仍难以诊断 目前已建立许多G6PD缺乏症同功酶的核苷酸置换检测方法来解决这个问题 而分子诊断技术也能用于诊断常见变异型的女性杂合子 五 诊断 一 新生儿G 6 PD缺乏症1 有可疑或阳性G 6 PD缺陷病的家族史 2 高胆红素血症新生儿出生后血清胆红素明显超过同龄新生儿胆红素正常值者 或3天后血清胆红素足月儿 220 mol L 3 新生儿期出现急性溶血表现者 黄疸 贫血 血红蛋白尿 4 G 6 PD活性降低 二 蚕豆病1 可发生在任何年龄 9岁以下儿童多见 2 家族史或过去史3 大多发生在蚕豆成熟季节 但蚕豆病的发病尚与其他原因有关 故也可发生在其他时间 4 发病轻重与进食蚕豆量无关5 进食蚕豆及蚕豆制品后数小时或数天后 1 2天 发生急性溶血 潜伏期越短 症状越重 6 急性血管内溶血 黄疸 贫血 血红蛋白尿 表现为畏寒 发热 恶心 呕吐 腹痛 腰痛 酱油色或茶色及血尿 贫血 黄疸 神志不清 休克 肾功衰等 6 血常规 红细胞数和血红蛋白下降 周围血中可见有核红细胞及破碎红细胞 网织红细胞增加等 7 G 6 PD活性降低 Heinz小体阳性 高铁血红蛋白还原试验阳性等 药物禁忌 退热止痛药乙酰水杨酸乙酰苯肼非那西丁安替匹林匹拉米洞抗疟药伯氨喹啉扑疟喹阿的平奎宁磺胺类氯本磺胺N 醋酰磺胺磺胺乙酰柳氮磺胺吡啶磺胺异恶唑磺胺吡啶呋喃类呋喃呾啶呋喃唑酮呋喃西林其他二硫基丙醇亚甲蓝萘 樟脑丸 水溶性维生素K氯霉素苯肼羧苯磺胺丙磺舒奎尼丁氯喹甲苯磺丁脲维生素C 大剂量 蚕豆痢特灵熊胆川连 六 治疗与预防方法研究的进展 蚕豆病1 本病无特殊疗法 对症治疗 2 应避免使用可能引起溶血的药物及化学品 避免食用蚕豆 3 如由药物诱发者 立即停用可疑药物 积极控制感染 4 急性溶血的处理 碱化尿液 防止发生急性肾功能衰竭 5 严重贫血时可适当输血 避免输亲属血 由于溶血多为自限性 输血1 2次即可 对慢性溶血患者应补充叶酸 新生儿G 6 PD缺乏症1 高胆红素血症时应及早合理处理 必要时采取换血疗法 以防发生胆红素脑病 2 蓝光疗法 可能继发红细胞GSH缺乏而加重G6PD缺乏者的溶血 1 光疗引起核黄素分解 进而引起NADPH脱氧酶生成减少 导致G 6PD及GSH活性进一步减低加重溶血 2 蓝光照射激活了氧自由基的生成 使红细胞受损 或红细胞膜发生光敏感损伤等 也可能是由于这些患儿细胞抗氧化能力差 对蓝光刺激更敏感 新生儿G 6 PD缺乏症 胆红素有预防脂质过氧化的作用 胆红素升高在一定程度上可能对机体有保护作用 光疗在降低胆红素水平的同时 也削弱了胆红素对机体的保护作用 从而可能加重G 6PD缺陷患儿的溶血 因此光疗可能会加重G 6PD缺陷患儿溶血的风险 对这类患儿应从严掌握光疗指征 特别是对G 6PD重度缺陷患儿 光疗期间适当补充维生素B 维生素E等抗氧化剂 可能有助于保护G 6PD缺陷患儿红细胞膜并降低溶血风险 光疗开始0 24 48h肌肉注射VitE50mg及光疗开始每日予口服VitB25mgtid 3 G 6 PD缺乏症多发地区