胰岛素门诊治疗的临床应用改

关注胰岛素的门诊使用,2型糖尿病的病理生理特点 (T2DM),细胞功能紊乱胰岛素分泌受损胰岛素分泌分泌节律紊乱胰岛素原/胰岛素比值增加胰岛素一相分泌不足和延迟 胰岛素抵抗肥胖糖毒性,Coates et al Diab Res Clin Prac 1994;26:17778 ; Meier. Diabetologia 2008;51(5):70113,IGT, impaired glucose tolerance,细胞功能减退是T2DM疾病进展主要原因,Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.,距离诊断的时间(年),诊断5-7年后饮食控制失败的患者,随着病程延长 细胞功能进行性下降, 细胞功能 (%, HOMA),Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958),HOMA: homeostasis model assessment,M.A. Pfeifer et al. Am J Med 70: 579-588, 1981,2型糖尿病患者早期的胰岛素分泌反应缺失,正常人,T2DM,2型糖尿病患者胰岛结构破坏明显,2型糖尿病患者的细胞量减少,Butler et al. Diabetes 2003;52:10210,糖耐量受损,肥胖人群,无糖尿病,2型糖尿病,无糖尿病,2型糖尿病,0,1,2,3,细胞的量 (%),p0.05,p=0.05,p0.05,p0.01,非胖肥人群,IFG, impaired fasting glucose. Data are meanSE,随着病程进展，T2DM患者需要胰岛素治疗,250,200,150,100,50,胰岛素抵抗,胰岛素水平,相对功能 (%),正常l,Adapted from Bergenstal et al. Endocrinology 2001;82135,糖尿病病程（年）,10,25,20,15,10,5,0,5,30,20,14,12,10,8,6,4,餐后血糖,空腹血糖,血糖水平(mmol/L),正常,16,18,各种治疗药物的降药能力,HbA1c %,Nathan et al., Diabetes Care 2009;32:193-203.,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,AGI,DPP-IV,Pramlintide,Exenatide,TZDs,Glinide,SU,Met,Insulin,胰岛素是最强的降糖药物,多数2型糖尿病患者需要及时接受胰岛素治疗,Wright A et al. Diabetes Care 2002;25:3306,追加胰岛素治疗的患者(%),UKPDS研究开始后的时间（年）,(接受氯磺丙脲治疗的患者),患者起始胰岛素的顾虑,UKPDS研究中, 随机分组后27% 需要胰岛素治疗的患者拒绝使用1 DAWN中, 有超过半数的起始胰岛素治疗的患者感到焦虑2 Polonsky 等对初始胰岛素治疗的2型糖尿病患者所作的调查亦显示, 28.2% 的患者不愿意执行医嘱3,1UKPDS 33, 1998; 2Peyrot et al. 2005; 3Polonsky et al. 2005,存在顾虑的患者对疾病认识严重不足,Polonsky et al. Diabetes Care 2005;28:2543-5,医生起始胰岛素治疗的障碍,Elgrably F et al. Diabet Med 1991;8:773; Peyrot M et al. Diabetes Care 2005; 28:26739; Stehouwer MHA et al. Diabetologia 1998; A250; Wallace TM, Matthews DR. QJM 2000;93:36974,对于老年患者要求过高,使肥胖的患者体重进一步增加,担心患者依从性差,缺乏资源医户人员，药品等,患者拒绝,担心发生重度低血糖和其他不良事件,医生起始胰岛素治疗的障碍,S. Nakar et al. Journal of Diabetes and Its Complications 21 (2007) 220 226,0.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,基线 HbA1c (%),2型糖尿病患者初始胰岛素治疗晚HbA1c,INITIATE,EuroMix,9.3%,IMPROVETM,9.7%,9.2%,INITIATEplus,9.9%,1707,9.5%,9.5,10.3,7.4,7.7,Diabetes duration (yrs),- -,传统的糖尿病治疗方案,E.g. 二甲双胍，磺脲类，格列酮类等,E.g. 二甲双胍磺脲类, 二甲双胍格列酮类,口服药*,生活方式干预,口服降糖药联合使用,INSULIN,E.g. 饮食和运动,*Glitazones are contraindicated in combination with insulinBergenstal RM et al. In: Degroot et al. (eds) Endocrinology 2001: pp. 82135,口服降糖药,血糖控制差,血糖控制差,仅 15% 有效,UKPDS研究结果强化降糖的意义,HbA1c 每下降1%,UKPDS: Stratton et al. BMJ 2000;32:40512,胰岛素治疗与心血管事件 342,692 例患者回顾性队列分析Peter Sun，MD，PHD. Don Buesching, PHD. Vivian Fonseca，MD.2008 ADA Oral Presentation.,胰岛素治疗降低心血管事件发生率,Engel-Nit NM,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2008;81:97-104.,发生心血管事件百分比,*P0.0001,*P0.0001,发生心血管事件百分比,启动胰岛素治疗的新方法,Bergenstal RM et al. In: Degroot LJ, Jameson J (eds). Endocrinology 2001:82135 Nathan et al., Diabetes Care 2009;32:193-203.,6.2% 正常范围上限,HbA1c 中位数(%),6,7,8,9,随机化后时间（年）,2,4,6,8,10,0,7.5,8.5,6.5,建议治疗目标 15 mmol/L ，先控制饮食，然后应用磺脲类、胰岛素和/或二甲双胍ADA 临床实践建议。UKPDS 34，n=1704,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al. NEJM 2006;355(23):242743,胰岛素起始治疗小结：,T2DM 自然病程细胞功能进行性下降，胰岛素的使用几乎不可避免起始胰岛素治疗可以帮助更好控制血糖然而，即使开始胰岛素治疗，随着细胞功能的不断下降，仍会出现血糖升高为了维持血糖的长期有效控制，减少并发症需要进一步调整治疗方案，强化控制血糖,Liebl. Int J Clin Pract 2009;63(Suppl. 164):15,门诊胰岛素治疗的基本策略,人群界定时机确认方案选择制剂选用疗效判定方案调整,1型糖尿病 全部需用胰岛素2型糖尿病 部分需用胰岛素 特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素,按糖尿病分型需用胰岛素治疗者,口服药物不耐受口服药控制不佳急性并发症：DKA、NKHDC、LA严重慢性并发症：DN、DR、DF应激状态：手术、分娩、感染、创伤、情感合并症：心脑血管意外、消耗性疾病、肝肾功能不全等,2型糖尿病需用胰岛素者,立即启动胰岛素治疗的指征,空腹血糖水平大于13.9mmol/L随即血糖大于16.5mmol/LHbAlc大于10%存在酮症或酮症酸中毒有口渴、多尿、体重下降的症状,武晓泓，刘超. 中国实用内科杂志，2007，27（15）：1174.,不适宜门诊启动或调节胰岛素的人群,初发1型糖尿病经常出现严重低血糖反应的人群老年患者生活自理能力差的患者不能自我监测血糖的患者,门诊胰岛素治疗的基本策略,人群界定时机确认方案选择制剂选用疗效判定方案调整,代谢记忆效应,时间（确诊后年数）,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16,9.59.08.58.07.57.06.56.0,HbA1C(%),门诊胰岛素治疗的基本策略,人群界定时机确认方案选择制剂选用疗效判定方案调整,病例1,男性，40岁，BMI28kg/M2FBG7.8mmol/L，PBG12.6mmol/LHbA1c6.9%未治疗,病例2,男性，40岁，BMI22kg/M2FBG14mmol/L，RBG20mmolLHbA1c11%未治疗,初发糖尿病患者门诊使用胰岛素,一天一次注射法每日两次注射法每日多次注射法胰岛素泵胰岛素静脉滴注,BOT 基础胰岛素+口服降糖药,PreMixOT 预混胰岛素+口服降糖药,POT 餐时胰岛素+口服降糖药,BBT 基础餐时胰岛素治疗,治疗方案与策略,早期启动简单开始逐步优化Basal or premixBasal - plus or MDIBasal - bolus,4-T:不同治疗方案的效果比较,* 仅在临床需要时，逐渐强化胰岛素治疗方案 若患者服用磺脲类药物，嘱其停用,血糖目标: HbA1c 6.5%,Holman R et al N Engl J Med 2007;357:1716-30,4-T: 一年后各项指标的变化,预混 餐时 基础,体重,低血糖,2级或3级（次/人/年）,Holman R et al N Engl J Med 2007;357:1716-30,4-T：三年后各项指标的变化,Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-47,经治糖尿病患者门诊使用胰岛素,OHA失效者改变胰岛素剂型者,仅应用基础胰岛素对于基点血糖较高的患者达标率不高,达标研究8.6%,LAPTOP8.8%,One Pill/shot9.1%,INITIATE 9.8%,HbA1c7%比率,基线HbA1c值,HbA1c7%比率,HbA1c 7.5%比率,HbA1c 7%比率,1. Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.2. Janka HU et al. Diabetes Care 2005 28:254-259. 3. Fritsche A et al, Ann Intern Med. 2003:138:952-959. 4. Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260265.,仅针对FBG试图使HbA1c达标可能增加低血糖风险,IOEZ 研究 针对餐后血糖与针对空腹血糖相比，有类似或较低的低血糖发生率“治疗达标”研究每日一次Glargine治疗HbA1c7的患者中，仅有25没有夜间低血糖记录,Bastyr EJ, III, et al. Diabetes Care 2000; 23:1236-1241. Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.,每日两次预混胰岛素类似物使HbA1c的下降,HbA1c (%),0,9.76.9,-2.8,8.47.2,-1.2,9.27.5,-1.6,8.16.5,-1.6,8.57.5,-1.0,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,10,INITIATE,EuroMix,ACTION,Malone,PREFER,Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:2605Kann et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006;114(9):527-532Raskin P et al. Diabetes 2006; 55 (Suppl. 1):A131Malone JK, et al. Diabet Med. 2005 Apr;22(4):374-81 Liebl et al. Diabetes 2006; 55 (Suppl. 1): A123,ACTION-premix analogue+ OADs 使76%的患者达到 HbA1c7%的目标, 7.0%, 6.5%, 6.0%, 5.5%,0,20,40,60,80,Premix analogue + OADs,OADs (二甲双胍 + 吡格列酮),76%,24%,59%,12%,33%,2%,14%,0%,达标率 (%),p 0.001,p 0.001,p 0.001,p 0.001,HbA1c目标(%),Raskin et al. Diabetes 2006;55 (Suppl 1): A131,Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.,优泌乐 Mix25（BID）+ 二甲双胍与 Lantus（QD）+二甲双胍比较,Lantus + Met,0,16,周 数,32,-6 to -10,导入期,优泌乐 Mix25(BID) + Met,Lantus +Met,NPH + Met,优泌乐 Mix25(BID) + Met,Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.,优泌乐 Mix25（BID）+二甲双胍与 Lantus（QD）+二甲双胍比较：HbA1c下降更多,Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.,优泌乐Mix25（BID）+二甲双胍与 Lantus（QD）+二甲双胍比较8-点血糖(BG)谱更平稳,Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.,Lantus + Met,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,HbA1c值 7.0%,FBG 7 mmol/L,AM pp BG* 10mmol/L,PM pp BG* 10mmol/L,病人百分比%,使用Mix25 + Met的病人达标的百分比更高，除了FBG项,Mix25 + Met,优泌乐 Mix25（BID）+二甲双胍与 Lantus（QD）+二甲双胍比较： 患者达标率更高,Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.,优泌乐Mix25（BID）+二甲双胍与 Lantus（QD）+二甲双胍比较总体及夜间低血糖发生率,一种胰岛素可以解决绝大多数2型糖尿病患者的血糖控制问题方案的起始和调整简单方便（123针）,1-2-3 研究-Premix analogue是更加简单可行的胰岛素治疗方案,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8:58-66,Jacober SJ, et al. Diab Obes Metab 2006; 8:448-55,强化预混治疗,甘精胰岛素,甘精胰岛素,随机,8-点血糖谱,0,2,4,6,8,-1 天到-1月,月