脓毒症器官功能障碍与抗生素选择-

,脓毒症-器官功能障碍-抗生素选择,武汉大学中南医院 程真顺 2016年9月14日,内 容,脓毒症患者死亡的重要危险因素脓毒症与多器官功能障碍脓毒症临床抗菌治疗策略,内 容,脓毒症患者死亡的重要危险因素脓毒症与多器官功能障碍脓毒症临床抗菌治疗策略,脓毒症发病率及死亡率高,每年全球有20003000万人患上脓毒症每年全球有超过800万人死于脓毒症，相当于每一个小时死亡1,000人在发展中国家，脓毒症占儿童死亡的6080%在高收入国家，脓毒症发病率每年增加813%,Konrad Reinhart,et al.Rev Bras Ter Intensiva. 2013; 25(1):3-5,Sepsis 3.0,Sepsis新定义：针对感染的失控宿主反应所致危及生命的器官功能障碍器官功能障碍识别：因感染而SOFA评分变化2Sepsis是一种综合征、个体因素Sepsis诱导的器官功能障碍可能是隐匿的，故对任何有感染表现的患者均应考虑是否存在器官功能障碍反之，新发生的器官功能障碍可能是未被识别的感染所致，故对任何无法解释的器官功能障碍均应考虑有无潜在感染的可能,新定义与传统定义有何区别？,新定义 vs. 传统定义,Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Intensive Care Med 2013; 39:165228;Singer M, et al. JAMA.2016, 315(8): 801-810.刘春峰.中国小儿急救医学.2016(3),168-171.,新诊断标准 vs. 传统诊断标准,Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Intensive Care Med 2013; 39:165228;Singer M, et al. JAMA.2016, 315(8): 801-810.,工作小组在此次更新中删除了“严重脓毒症”的概念，主要是由于：综合证据发现，先前定义的局限性包括：过度关注炎症，对脓毒症后持续的严重脓毒症导致休克的误解，全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准的特异性和灵敏性不足。目前有多个名词用于描述脓毒症，脓毒性休克，器官衰竭，导致发病率和死亡率的报道有误差。研究小组认为“严重脓毒症”这个词是多余的。,*SIRS：全身炎症反应综合征SOFA评分：序贯器官衰竭评分,器官功能障碍是脓毒症患者死亡的重要危险因素,Bertrand Guidet,et al.CHEST 2005; 127:942951Manu Shankar-Hari, MD, MSc,et al. JAMA. 2016;315(8):801-810,方法：在35家ICU开展的前瞻性研究，纳入进入ICU24h的被诊断为重度脓毒症的患者（n=18,273），对照ICU患者47,637例,器官功能障碍是重度脓毒症患者ICU死亡的独立危险因素1,SOFA评分,SOFA评分,非ICU患者院内死亡率（%）,ICU患者院内死亡率（%）,随着SOFA评分增加，院内死亡率升高2,SOFA评分：序贯性器官功能衰竭评分,内 容,脓毒症患者死亡的重要危险因素脓毒症与多器官功能障碍脓毒症临床抗菌治疗策略,绝大多数重度脓毒症患者有2个器官功能障碍,Bertrand Guidet,et al.CHEST 2005; 127:942951,方法：在35家ICU开展的前瞻性研究，纳入进入ICU24h的被诊断为重度脓毒症的患者（n=18,273），对照ICU患者47,637例,69%,患者比例（%）,功能障碍的器官个数,Sepsis患者存在多个器官功能障碍,2002年在西班牙进行的一项前瞻性、多中心、观察队列研究，共计纳入2619例患者，其中324例为严重脓毒症患者；研究旨在收集ICU脓毒症患者的流行病学数据结果显示：Sepsis患者存在器官功能障碍，其中78.1%的患者存在2处及2处以上的器官功能障碍,Blanco J et al. Critical Care 2008, 12:R158.,脓毒症患者器官功能障碍可发生于各系统,Iskander KN et al. Physiol Rev. 2013;93:12471288.,4项研究汇总：重度脓毒症多个器官均可发生功能障碍,Faheem W. Guirgis,et al.Journal of Critical Care 29 (2014) 320326,方法：重度脓毒症患者起病28天时的器官特定转归文献的系统评价，共纳入4项研究。,脓毒症造成多项心肌损伤,M.W. Merx,et al. Circulation. 2007;116:793-802.,MDS=myocardial depressant substance,脓毒症造成缺氧性肝脏损伤,脓毒症患者的肝脏氧化和合成代谢功能均有一定程度的下降炎性因子的过度释放可导致肝细胞功能损伤，胆汁排出不通畅、胆汁淤积缺氧，低血压、休克等因素可以造成肝脏缺氧心力衰竭以及呼吸衰竭等所致的低氧血症可以引起缺氧性肝损伤,巴特.中华损伤与修复杂志.2014；9（6）：598-601,脓毒症直接或间接地损害肾组织细胞,急性肾损伤(AKI)是脓毒症的常见并发症，发生率20%，死亡率高达35%脓毒症发生时产生大量的内毒素，作用于肾小管上皮细胞，对肾小管有一定的损害炎性介质作用于肾脏微小血管，可以引起收缩功能紊乱、肾灌注功能差、肾脏血液动力学不稳定长期的血液瘀滞可能导致肾小球毛细血管微血栓的广泛形成和炎性细胞对肾脏组织的长期浸润，从而直接或间接地损害肾组织细胞,1.de Montmollin and Annane Critical Care 2011, 15:2362.巴特.中华损伤与修复杂志.2014；9（6）：598-601,脓毒症与器官衰竭显著相关,脓毒症患者线粒体ROS增加，且过氧化氢酶和超氧化物歧化酶失衡；ROS修改蛋白质和脂质膜功能，破坏DNA，导致线粒体功能受损，最终导致患者器官功能受损,Exline MC and Crouser ED. Front Biosci. 2008;13:50305041.,脓毒症致多器官功能障碍的危险因素,回顾性分析2006.07 2007.06期间入住本院的208例脓毒症病例, 根据是否发生多器官功能障碍分为两组, Logistic逐步回归模型分析既往慢性病史、血肌酐、血糖、住院天数、GCS评分对发生MODS有显著影响结果显示：血肌酐、血糖及GCS评分可作为脓毒症患者可能发生MODS的参考指标, 既往慢性病史也是危险因素,刘保池,中国急救医学.2008;28(6):499-501,宿主反应是脓毒症发生器官功能障碍基础作用,Shankar-Hari M, et al.Intensive Care Med. 2015 May;41(5):909-11,宿主反应导致的自我伤害是已经确认的脓毒症发生器官功能障碍的基本因素发生感染或阻止损伤是机体对疾病作出清除危险的反应宿主反应会造成细胞和器官的损伤,血管生成素-2可能导致脓毒症患者多器官功能障碍,血管生成素-2能够部分拮抗稳定内皮细胞的受体Tie-2 研究结果显示：只含一个功能性血管生成素-2基因的脓毒症小鼠肾脏和肺损伤较轻,组织的炎症反应和血管通透性也明显降低,Sascha David, et al. Crit Care Med . 2012 November ; 40(11): 30343041.,内毒素在脓毒症器官功能障碍中起关键作用,/medicalpubs/diseasemanagement/infectious-disease/sepsis/,细菌是脓毒症最常见的致病因素内毒素是引起脓毒症的主要病理生理学因素内毒素使单核细胞和NF-B激活，产生促炎细胞因子、TNF- 和IL-1，导致前列腺素、白细胞三烯、血小板激活因子等有毒物质直接造成组织器官损伤TNF- 和IL-1直接影响表层内皮细胞，在组织因子作用下产生凝血酶，导致微血管凝血障碍，从而引起器官功能障碍,内毒素是脓毒症器官障碍发生的重要因素,LPS 激活单核/巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、补体系统诱导大量肿瘤坏死因子、白介素等细胞因子和黏附分子及NO 等炎性介质产生和释放引起内皮细胞的损伤和屏障功能，即通透性的改变, 导致全身性炎症反应综合征和脓毒症发生严重者可导致多器官功能障碍,陈军, 国外医药抗生素分册. 2005;26(1):44-47,高血清内毒素水平显著增加多器官功能障碍的发病率,当血清内毒素水平（LPS） 1.30EU/ml患者多器官功能障碍的发病率显著高于血清LPS1.30 EU/ml 患者,Michelena J,et al. Hepatology. 2015 September ; 62(3): 762772.,内毒素导致多器官功能衰竭,Sabarirajan J et al. Indian Journal of Biochemistry 47: 278-284,实验室研究显示，内毒素明显增加多器官功能衰竭标志物的浓度,组1 组2 组3 组4,活性(U/L),浓度(mg/dl),乳酸脱氢酶肺炎症反应标记物,天门冬氨酸氨基转移酶肝损伤标记物,肌酸磷酸激酶心脏损伤标记物,淀粉酶胰损伤标记物,尿素氮肾功能衰竭标记物,血肌酐肾功能衰竭标记物,*P MIC至少达到60%70%，给药间隔缩短为40%，更有推荐需要延长给药周期使血药浓度达到MIC的4-5倍奎诺酮类抗菌药：最大剂量应用氨基糖甙类看菌药：30分钟内快速输注,精准,时间依赖性抗菌药特点,TMIC%,对于-内酰胺类药物， TMIC%达40-50%，细菌的清除率可达85%以上,应尽可能提高TMIC%，增加临床疗效！,不同抗菌药物 不同TMIC% 不同抗菌效应,常用抗生素的器官不良反应,药品说明书,器官保护,亚胺培南药物不影响肾功能,发生率(%),一项临床荟萃分析，包括1037例应用亚胺培南和1059里应用美罗培南的患者，观察其安全性,Norrby SR SR，et al. J Antimicrob Chemother.1995;36:207-223,亚胺培南药物相关血肌酐升高比例为0.4%，血尿素升高为0,器官保护,亚胺培南相比哌拉西林/他唑巴坦显著降低多脏器功能障碍脓毒症患者的死亡率,陈怀生等.临床合理用药.2011;4(12C):17-20,方法：纳入需要呼吸机辅助通气的脓毒症及多脏器功能障碍患者30例，分别首选亚胺培南/西司他丁（1:1)和哌拉西林/他唑巴坦静脉注射(8:1)（各15例），总疗程7d结果：亚胺培南/西司他丁组死亡3例，哌拉西林/他唑巴坦组死亡6例,n=15,n=15,死亡率（%）,器官保护,P0.028,亚胺培南在快速杀菌的同时减少内毒素的释放,Robert H.K. Eng et al. DIAGN MICROBIOL INFECT DIS.1993;16:185-189,器官保护,亚胺培南有效阻止内毒素释放,研究者对亚胺培南，头孢他啶，环丙沙星治疗组和不治疗对照组小鼠的内毒素和部分炎症因子的血清浓度进行检测研究结果发现亚胺培南组内毒素较低,研究发现鼠疫耶尔森氏菌感染小鼠延迟抗生素治疗比不治疗组更加速了死亡，推测为抗生素治疗导致大量内毒素释放导致小鼠死亡亚胺培南治疗时获得了40%-90%的存活率,亚胺培南,头孢他啶,环丙沙星,Henry S .et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Jun;58(6):3276-84.,器官保护,亚胺培南显著降低脓毒症肺损伤者肺湿干重比,方法：通过盲肠结扎和针刺制作小鼠脓毒症肺损伤模型。观察阿托伐他汀和亚胺培南对肺损伤的影响,Soumen Choudhury,et al.European J Pharmacology765(2015)447456,器官保护,湿干重比,肺损伤的评价以存在肺水肿、血管通透性增加、炎症细胞浸润增加、支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞因子水平升高来评价，,亚胺培南显著降低脓毒症肺损伤炎症细胞标志物水平,Soumen Choudhury,et al.European J Pharmacology765(2015)447456,方法：通过盲肠结扎和针刺制作小鼠脓毒症肺损伤模型。观察阿托伐他汀和亚胺培南对肺损伤的影响,髓过氧化物酶活性（单位/mg组织）,髓过氧化物酶（MPO）活性是中性粒细胞浸润的重要标志物,*与假手术组相比，P0.001#与盐水组相比，P0.01,器官保护,一项入选了7项临床研究的荟萃分析，旨在评估西司他丁抵抗环孢菌素A诱发肾毒性的效果结果显示：西司他丁可有效减少环孢菌素A的肾毒性,Tejedor A, et al. Curr Med Res Opin. 2007 Mar;23(3):505-13.,器官保护,西司他丁可有效减少环孢菌素A的肾毒性,西司他丁是一种特定的肾脏脱氢肽酶抑制剂抑制肾脏对亚胺培南的水解作用，防止亚胺培南在肾脏的吸收和细胞毒性能够有效改善肾功能,西司他丁显著降低接受环孢菌素治疗患者的血肌酐水平,Tejedor A, et al. Curr Med Res Opin. 2007 Mar;23(3):505-13.,器官保护,西司他丁显著降低急性肾衰竭或需肾脏替代治疗的风险,器官保护,一项入选了7项临床研究的荟萃分析，旨在评估西司他丁抵抗环孢菌素A诱发肾毒性的效果分析联合西司他丁组与单用环孢菌素组急性肾衰竭和/或需要肾脏替代治疗优势比，结果显示西司他丁显著降低急性肾衰竭或需肾脏替代治疗的风险,Tejedor A, et al. Curr Med Res Opin. 2007 Mar;23(3):505-13.,西司他丁显著降低万古霉素诱导肾脏上皮细胞凋亡,培养肾脏上皮细胞并应用万古霉素0、0.6mg/mL、3mg/mL和6mg/mL进行治疗或相同剂量联合西司他丁200 g/mL治疗24小时，观察