药理学总论1

药理学Pharmacology,教学安排和评分标准,期中考试：闭卷笔试。20%期末考试：闭卷笔试。55%平时成绩：20%BB平台作业：根据网上自测次数和正确率，10%课堂发表： 10%到课率：5%,内容概述（64学时）,第一章 绪言第二章 药物代谢动力学（药动学）第三章 药物效应动力学（药效学）第四章 影响药物效应的因素,药理学总论Pharmacology-BASIC PRINCIPLES,绪言,药物与药理学的发展史药理学的性质与任务新药开发与研究,6,一、药理学的性质与任务,药物（drug）是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的物质。药理学（pharmacology）是研究药物与机体相互作用及其作用规律的学科：药物对机体的作用及作用原理，称为药物效应动力学，简称药效学；机体对药物的处置过程，称为药物代谢动力学，简称药动学。,药物与人类健康,药物与人类的生存息息相关：神农尝百草弗莱明发现青霉素人类研制抗SARS疫苗.药物已经拯救了无数人的生命。可以说没有药物就没有人类的繁衍昌盛。,结核病 1948年 死亡率为1000/10万 “十痨九死” 1989年 死亡率为7.58/10万 链霉素、利福平、异烟肼等 烈性传染病 伤寒、霍乱、炭疽病、 血吸虫病、鼠疫、梅毒 青霉素、氨基糖苷类、头孢菌素、 喹诺酮类等一系列抗生素、抗菌药 死亡率大大降低,药物与人类健康,“面色苍白、身体消瘦、一阵阵撕心裂肺的咳嗽”,天花病毒20世纪40-60年代天花在全世界每年感染一千万人，并导致200多万人丧生20世纪60-80年代 牛痘疫苗的普遍接种使用1980年5月8日世界卫生大会宣布：人类已彻底消灭了天花病毒,药物与人类健康,药物与人类健康,人类对药物的需求是永无止境的 人类正常健康生活的必需品之一社会的进步，人类生活水平提高, 疾病谱的改变, 新的疾病的出现 需要更多更安全、有效的药物防病治病需要不断提高身体素质, 增强智能,延年益寿,年轻人，你们俩该好好学习药理学。,药理学,药理学分支,阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供理论依据,研究开发新药、发现药物新用途提供实验资料,为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法。如：对阿片受体的研究导致了体内抗痛系统的发现,药理学的学科任务,14,二、药物与药理学的发展史,药理学是在药物学的基础上发展起来的药理学的建立和发展与现代科学技术的发展密切相关药理学已成为多学科密切联系的一门综合学科,话说青霉素,葡萄球菌,1929年，弗莱明.英,弗洛里.澳,钱恩.英,1929年- 1930年-1941年给病人试用,10年10个亿,新药开发与研究,新药是指化学结构 、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。,我国药品管理法中规定：新药指未曾在中国境内上市的药品；已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦属新药范围。,III：300例 有效性和安全性的社会考察,新药研发,学习药理学的目的,掌握药物的药理作用、临床应用和不良反应理解药理作用与临床疗效和不良反应的关系了解药物的作用机制,常用参考的书籍,书籍杨藻宸主编：临床用药的药理学基础，科学技术文献出版社，1996林志彬和金有豫主编：医用药理学基础，第三版，世界图书出版公司，1994陈修、陈维洲、曾贵云主编：心血管药理学，第二版，1996人民卫生出版社：药理学总论,徐叔云主编：药理实验方法学Goodman and Gilman: The pharmacological Basis of Therapeutics,10th ed.(2001) Basic & Clinic Pharmacology, 8th ed.(2001)Basic Pharmacology in Medicine刊物中国药理学报中国药理学毒理学杂志中国药学学报中国药理学通报国外药学、药理学分册,第二章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,药物代谢动力学(pharmacokinetics ): 简称药动学(PK) 研究药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）及体内药物浓度随时间变化的规律。,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,消化道皮肤肺泡,皮下肌肉,消除,组织间隙,血液,组织器官,吸 收,外,内,肝脏代谢,肾脏排泄,分 布,静脉,跨膜转运模式图,生物转化,药物跨膜转运(drug transport)： 指药物通过各种生物膜（细胞膜 ）的运动过程.生物膜 （细胞膜） ：细胞膜、亚细胞膜、核膜、 多种组织组成的屏障（血脑屏障、胎盘屏障）,26,药物通过细胞膜的方式示意图,（一）滤过（filtration）：（水溶性的极性或非极性）药物分子借助于流体静压或渗透压随液体通过细胞膜的水性通道（aqueous channel），由细胞膜的一侧达到另一侧。为被动转运方式。仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100Da者即不能通过。借助渗透压等外力促进跨膜转运,注意点,体内大多细胞膜水性通道直径很小：如肠道、泌尿道大部毛细血管上皮细胞间孔隙较大: 但是脑毛细血管无孔隙:大部无机离子以载体转运方式转运,（二）简单扩散（simple diffusion）：脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜，又称被动扩散（passive diffusion）。 药物大多数是以此方式通过细胞膜进行转运简单扩散,影响简单扩散（被动扩散）的因素:,（三）载体转运,定义：载运体（跨膜蛋白）在细胞膜的一侧与药物或生理性物质 结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源 性物质或药物释放。特点： 选择性 饱和性 竞争性包含： 主动转运和易化扩散,例子：少数与体内正常代谢物相似的药物，如5氟尿嘧啶、甲基多巴等，以主动转运方式吸收药物经肾小管主动分泌而排出体内一些离子的主动转运（钠泵，碘泵等）特点：逆浓度差；耗能（ATP）需载体：载体有特异性和饱和性，可发生竞争性抑制，如丙磺舒与青霉素竞争肾小管主动分泌，使青霉素的排泄减慢，可延长青霉素的作用时间。,主动转运,滤过：水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道而进行的跨膜转运。如：甲醇，尿素简单扩散（脂溶性扩散） ：顺浓度差，不耗能，不需载体，无饱和性，药物之间无竞争性抑制。易化扩散：有载体帮助，其它同简单扩散。如葡萄糖进入红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞，吸收速度较快。,被动转运,易化扩散特点：依靠载体顺浓度梯度跨膜转运 不耗能 扩散速度快 载体转运特点（选择性、饱和性、竞争性）,（四）膜动转运：胞饮和胞吐,胞饮(pinocytosis):某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。 如垂体后叶粉剂进鼻黏膜给药后以胞饮方式吸入,胞吐(exocytosis):细胞质内的大分子物质以外泌囊泡的形式排出细胞的过程。 如腺体分泌及递质的释放。,影响因素有：膜面积大小膜的厚度膜两侧药物浓度差（C1C2）药物的解离度（Pka）药物的脂溶性体液的PH血流量的改变,二、影响药物通透细胞膜的因素,影响药物通透细胞膜的因素,（一）药物的解离度和体液的酸碱度,分子状态的药物 （非解离型药物）： 极性低，脂溶性大（疏水而亲脂），易通过膜 。 离子状态的药物 （解离型药物）：极性高，脂溶性小（亲水而疏脂），不易通过膜。离子障（ion trapping） 解离型药物极性高，不易通过细胞膜脂质层，这种现象为离子障药物的解离程度取决于体液pH和药物解离常数,概念：大多数药物属于弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中均有不同程度解离,药物解离常数Ka?药物解离度pKa?,弱酸性药: HA H+ + A 弱碱性药: BH+ H+ + B (分子型),分子型极性低，亲脂，易通过膜；离子型相反,上述公式说明：1）pH和pKa的算数差变化，会导致解离与非解离药物浓度比的指数级变化，所以pH值的微小变动将显著影响药物的解离和转运。2）pKa（解离度）的含义 当解离和非解离的药物相等时，即当药物 解离一半时，溶液的pH是该药的pKa，每个药 物都有自己的pKa值。,43,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 ：强酸性药，pKa为2,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,44,离子障概念的应用,酸性或碱性较强的药物如色甘酸钠、胍乙啶，在胃肠道基本离子化，吸收较困难。弱酸性药物在酸性胃液中分子型多，在胃中即可被吸收；弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在偏碱性的小肠液中吸收。弱酸性药物在酸性尿中分子型多，被肾小管重吸收多，排泄慢；反之，在碱性尿液中则离子型多，排泄快。如苯巴比妥在碱性尿中消除比酸性尿快7倍。,简单扩散的Fick定律： 通透量 （C1C2）,面积通透系数,厚度,（二）药物的浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度,某人过量服用苯巴比妥（弱酸性药）中毒，有何办法解救？,?,问 题,名词解释：离子障 简答题：1药物的转运有哪些类型？2药物的体内过程有哪些？3. 试述溶液pH值对弱酸性药物跨膜转运（被动转运）的影响。,思考题,课堂练习：,可在一定程度上避免首关消除的给药方式有: a. 胃肠道给药 b直肠给药 c 舌下给药 d吸入给药2.,第二节 药物的体内过程？,吸收（Absorption） 1 概念: 从用药部位进入血循环的过程. 大多数药是以被动转运方式吸收 1)iv.不存在吸收相 2)药物吸收的速度和程度，影响着药物发生作用的 快慢和强弱：吸收快-显效快；吸收多-作用强,吸收,口服 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药,首关消除（第一关卡效应） First-pass elimination(First-pass effect ):药物从胃肠道吸收经门静脉系统到达全身血循环前， 部分被肝脏和胃肠壁细胞代谢或者随胆汁排泄，使进入全身血循环内的有效药物量明显减少的现象。（肺）,舌下(sublingual)给药可避免首过消除，如硝酸甘油可舌下含服。直肠(per rectum)给药虽可部分地避免首过消除，吸收也较迅速，但吸收不规则，较少应用。,51,首关消除 示意图,代谢,代谢,粪,血液循环,肠壁,门静脉,药物经肝静脉入体循环,下腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,肝,给药途径与吸收速度的 快 慢静脉 吸入 舌下、直肠 肌内 皮下 口服 皮肤,c. 其他因素 i) 药物方面: 剂型 ii)机体方面: 口服时与胃排空速度、蠕动快慢有关 注射时与注射部位血管多少有关,（二）分布（Distribution）,1 概念： 药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程。,2 决定药物在体内分布的因素,a. 理化特性：脂溶性、分子大小、 b.血浆蛋白结合率 c. 器官的血流量 再分布 d.与组织细胞的结合力 e.药物的pKa值、体液pH值(解离度) f.体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障,血浆蛋白结合率(Plasma protein binding),KD,D：游离型药物；DP：结合型药物；PT血浆蛋白总量,2) 结合型药物暂时失去药理活性， 成为药物在血液中的暂时储存形 式，所以作用持续时间长 3) 有饱和现象 4) 非特异性和竞争性,药物与血浆蛋白的结合弱酸性药物主要与血浆中的白蛋白结合弱碱性药物常与脂蛋白及1酸性糖蛋白结合。 特点： 1) 结合型和游离型处于动态平衡中,华发林,血浆蛋白,99%结合率,保泰松,+,华发林,血浆蛋白,保泰松,+,出血,举例：,吸收入体循环的药物首先向血流量大的器官（？）分布，然后向血流量小的组织转移的现象称为再分布(redistribution)如硫喷妥钠先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后由于其脂溶性高而向脂肪组织转移，效应很快消失。,器官血流量,药物与组织细胞具有特殊亲和力是药物作用具有选择性的重要原因碘集中在甲状腺钙沉积于骨骼氯喹在肝中浓度高脂肪组织是脂溶性药物的储库药物与组织不可逆结合引起毒性反应四环素与钙络合存储于骨骼和牙齿，影响小儿骨骼和牙齿的发育。,组织细胞结合,细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4： 弱酸性药物在细胞外液浓度略高，升高血液pH值（即碱化血液）可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转移，弱碱性药物反之。如弱酸性药物苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液可使脑细胞中药物向血浆转移，同时碱化尿液，减少其在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，这是临床抢救的重要措施之一。,体液pH和药物解离度,血脑屏障(BBB) 脑是血流量较大的器官，但由于血脑屏障的特殊结构，药物在脑组织浓度一般较低。脂溶性高的药物较易通过血脑屏障，如磺胺嘧啶。炎症时通透性增高，如青霉素对脑膜炎患者可达到脑内治疗浓度。胎盘屏障几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。 血眼屏障 到达眼组织少，故作用于眼的药物以局部用药为好。,生理屏障,三 药物的代谢（Metabolism）,1 概念： 药物在体内发生的化学结构的改变，也称生物转化、药物代谢 2 转化的结果： 1）失活: 使药理活性下降或消失，使极性增加易于排出，是药物从机体消除的方式之一,2）活化: a. 前体激活：如无活性的前体物质 L-左旋 多巴转化为具有活性的多巴胺 b. 代谢激活：母体和转化物均有活性 从此角度看，把代谢称为“解毒”是不确切的3 代谢的部位 肝脏 胃肠道、肺、皮肤、肾,I相发应,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II相反应,结合,结合,内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸与药物或I相反应代谢物结合,（二）药物代谢时相,极性大水溶性高,67,（三）药物代谢酶,肝脏微粒体的细胞色素P450 （CYP450）是促进药物生物转化的主要酶系统，简称肝药酶。它可催化数百种药物的氧化过程。CYP1、CYP2、CYP3家族介导人体内绝大多数药物的代谢。,a. 专一性酶：MAO (单胺氧化酶) AchE (胆碱酯酶) b. 非专一性酶： 肝药酶(细胞色素P450 ,CYP) ：存在于肝 细胞内质网中，为肝微粒体混合功能 氧化酶系统，该系统中主要的酶是细 胞色素 P-450系,特点：,（四）药物代谢酶的诱导与抑制,肝药酶诱导剂：苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等能使肝药酶活性增加，加速药物代谢，药物效应减弱，这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性产生的原因之一。肝药酶抑制剂：氯霉素等抑制肝药酶活性，可使甲苯磺丁脲和苯妥英钠效应增强。,第二节 药物的体内过程四、排泄,概念：药物在体内最终以原形或代谢产物 通过不同途径排出体外。 排泄途径：1 肾脏-最主要的排泄器官 1)过程：肾小球滤过 肾小管分泌 近曲小管的主动分泌 远曲小管的被动重吸收,2）肾小管分泌有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快。在该处有两种非特异性机制，分别分泌弱酸性药物离子和弱碱性药物离子，经同一机制分泌的药物间可发生竞争性抑制。例如丙磺舒抑制青霉素主动分泌。3）肾小管重吸收（1）极性低、脂溶性大的药物在远曲小管部位以被动扩散方式重吸收回血液，故排泄较少也较慢。只有那些经过代谢的极性高、水溶性代谢物不被重吸收而顺利排出。,（2）尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（3）肾功能低下时使排泄变慢，易引起蓄积中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量,尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内重吸收的影响,意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效,2 消化道排泄 药物从血浆经被动扩散进入胃肠腔内肝肠循环(Enterohepaticcirculation) 有些药物经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠中的药可部分地被重吸收，称为肝肠循环。 进入肝肠循环的药排泄变慢，作用时间延长。,75,胆汁排泄&肝肠循环,3 其他排泄途径 1) 乳腺：孕乳期的用药要谨慎 2) 唾液腺、汗腺： 3) 肺：挥发性药物，如乙醚,第二章 药物代谢动力学第三节 房室模型,药动学通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。房室模型仅是进行药动学分析的一种抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把机体划分为一个或多个独立单元，可对药物在体内吸收、分布、消除的特性作出模式图，以建立数学模型，揭示其动态变化规律。,78,第三节 房室模型1、一室模型,假设机体给药后，药物立即在全身各部位达到动态平衡，这时把整个机体视为一个房室，称为一室模型或单室模型。 其中X0为剂量，X为任意时刻房室中的药量，Ke为消除速率常数。,X,Ke,X0,第三节 房室模型2、二室模型,假设药物进入机体后，瞬时就可在血液供应丰富的组织（如血液、肝、肾等）分布达到动态平衡，然后再在血液供应较少或血流较慢的组织（如脂肪、皮肤、骨骼等）分布达到动态平衡，此时可把这些组织分别称为中央室和周边室，即二室模型。,第四节 药物消除动力学 (eliminationkinetics),1、一级（线性）动力学2、零级（非线性）动力学3、混合消除动力学,用数学方程表示动力学过程,Ct=C0e-Ket,87,血浆药物浓度下降一半所需的时间一级动力学 t1/20.693/ Ke 零级动力学t1/20.5C0/ Ke,米-曼动力学方程,Km：米-曼常数； Vm：最大消除速率,总结：药物消除动力学 (eliminationkinetics),1、一级（线性）动力学恒（定）比消除t1/20.693/ Ke，固定不变大多数药物2、零级（非线性）动力学恒（定）量消除 t1/20.5C0/ Ke，随剂量增加而延长3、混合消除动力学在体内的降解速率受酶活力的限制，在高浓度时是零级动力学，而在低浓度时是一级动力学,第五节 体内药物的药量-时间关系,药物浓度时间曲线(药时曲线concentration time curve) ( 时量曲线) 给药后机体不同时间的血浆药物浓度变化，以时间横坐标，血浆药物浓度纵坐标所得曲线。,一、单次口服给药的药-时曲线,多次给药（multipledose）的药时曲线 稳态浓度（steadystate concentration，Css）： 当进入体内的药量（给药速度）与从体内消除的药量（消除速度）相等（达动态平衡）时，体内药物总量不再增加，而达稳定状态，此时的血药浓度，称稳态浓度（坪浓度）。稳态浓度:多次给药的常用指标之一。,第六节 药代动力学重要参数,血浆半衰期（half life time，t1/2）： 是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。按一级动力学消除药物的t1/2 ： 由 lgCtlgC0 ke/2.303 t (1) tlgCt/C0 2.303/ke 当Ct 1/2 C0 t1/20.693/ K,96,血浆药物浓度下降一半所需的时间 一级动力学 t1/20.693/ K 零级动力学t1/2 0.5C0/ K,97,一、消除半衰期（t1/2）,临床意义（指导临床给药）确定临床给药间隔的长短(为一个半衰期)估计药物消除速度估计达到稳态浓度需要的时间,98,二、清除率（CL）,单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净。CL总 = CL肝 + CL肾单位：L/h或ml/min 临床意义：反映机体的肝肾功能CLA/AUC A: 体内总药量 AUC：血液内总药量,三、表观分布容积（Vd）,指药物在体内分布平衡后，体内药量按此时血浆药物浓度在体内分布时所需体液的总体积。Vd=A/C0临床意义：推测药物在体内的分布情况。Vd值小，主要分布于血浆中； Vd值大，大多与组织和器官有特异性结合或发生了蓄积。如地高辛0.5mg，血药浓度0.78 ng/ml，Vd = 641 L ，主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 。,100,四、生物利用度（F）,指药物吸收进入体循环的相对量和吸收速度。吸收相对量：AUC反映药物的吸收程度，用于计算生物利用度（F）：吸收速度：达到Cpeak的时间Tmax临床意义：是评价药物制剂质量的一个重要指标。,101,某药等剂量不同制剂生物利