糖尿病胰岛素治疗

,糖尿病的胰岛素治疗,1920s Banting和Best发现胰岛素，动物胰岛素的临床应用1930s 40s 鱼精蛋白锌中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)上市 1950s - 60s 明确了胰岛素氨基酸顺序/化学合成胰岛素。 1970s 80s UKPDS/DCCT先后启动，基因工程生产了人胰岛素。1990s DCCT 和 UKPDS 的结果先后表明良好的血糖控制可预防 1型和2型糖尿病患者的微血管并发症 21世纪 开发口服胰岛素制剂，及多途径给药，人工胰岛， 基因克隆胰岛细胞,胰岛素发展史,口服胰岛素的研究,包肠溶衣制剂 加酶抑制剂或保护剂加入吸收促进剂 微球与毫囊脂质体 微乳,国内外有关胰岛素口服制剂研究的报道虽已很多，但至今尚未见到实际应用在糖尿病治疗的临床报告，其主要原因是胰岛素的生物利用度低，制剂的质量标准及稳定性问题尚未解决.,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成蛋白激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,胰岛素分泌和代谢,基础状态: 血糖3.9 6.1mmol/L, 分泌1u/1h高血糖时: 分泌5u/1h低血糖时:(1.67mmol/L): 停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50% - 60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半衰期: 内源胰岛素 5 min, 静脉注射外源胰岛素 20 min C-P : 5% 在肝脏代谢; C-P半寿期 : 11.1 min; C-P 外周血浓度是 胰岛素的5倍,动物胰岛素： 猪胰岛素中有1个氨基酸不同（B30 苏-丙氨酸）牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。 A8（苏-丙）A10（异亮-颉）B30（苏-丙）半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。生物合成人胰岛素：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。基因工程胰岛素胰岛素类似物 速效类似物 Insulin Lispro、 Insulin Aspart 特慢类似物 Insulin Glargine、Insulin Detemir,胰岛素种类,超短效：注射后15分钟起作用，高峰浓度1- 2小时。短效（速效）：注射后30分钟起作用，高峰浓度2-4小时，持续5-8小时。中效（低鱼精蛋白锌胰岛素）：注射后2-4小时起效，高峰浓度6-12小时，持续24-28小时。长效（鱼精蛋白锌胰岛素）：注射后4-6小时起效，高峰浓度4-20小时，持续24-36小时预混：将短效与中效预先混合，可一次注射，且起效快（30分钟），持续时间长达16-20小时。市场有30%短效和70%中效预混，和短、中效各占50%的预混两种。,按药效时间长短分类,Lispro ：B链28位脯氨酸与第29位上赖氨酸对调,速效胰岛素,-Asp,Pro,Asp,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Aspart： B链28位氨基酸换为天门冬氨酸,速效胰岛素：Lispro 和 Aspart,作用原理： Lispro 和 Aspart进入皮下后，从六聚体胰岛素变成单体或二聚体的速度较人胰岛素快，因此平均起效时间较人胰岛素快，通常在注射后15分钟起效，达到最高血药浓度的时间为注射后30-70分钟，作用持续时间大约2-5小时。,Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Gly,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Arg+,Arg+,甘精胰岛素：Glargine,Glargine 是 Glycine(甘氨酸)和 Arginine(精氨酸)的组合。,甘精胰岛素特点：使等电点从pH 5.4升至 6.7，胰岛素分子在皮下生理性 pH 下呈非可溶状态A 链 21位天门冬氨酸由甘氨酸替代，因此甘精胰岛素有很好的稳定性甘精胰岛素注射后起效时间为1.5-2小时，持续24小时。临床研究证实应用甘精胰岛素控制血糖过程中夜间症状性低血糖发生率较应用NPH者的发生率明显低。甘精胰岛素很适合低基础胰岛素者的胰岛素替代治疗。,慢作用长效胰岛素类似物-Insulin detemir,Insulin detemir (Novo Nordisk)特点： B链29位赖氨酸乙酰化 与白蛋白有很高的亲和力 很好的稳定性,按胰岛素纯度分类,结晶胰岛素 纯度95%。具有致敏性与抗原性，久用后可引起过敏反应，胰岛素抗体等。（RI，CZI，NPH，PZI） 纯化胰岛素 单峰胰岛素：纯度达98% 结晶胰岛素进行层析剔除含胰蛋白酶的A峰与胰岛素原的B峰 单组分胰岛素：纯度在99%以上（MC） 单峰胰岛素经离子交换树脂处理.（SP）人胰岛素结构、功能与人体内生胰岛素完全一致。故免疫原性最小，效果更好。（MH）,其 它,肺吸入胰岛素 餐时吸入 效果与速效胰岛素相当 用量增加胰岛素泵 更少的低血糖发生 更少的体重增加 更好的血糖控制,胰岛素应用新方法的研制,埋植式人工内分泌胰岛(implantable artificial endocrine pancreas)静脉血糖监测系统和腹膜内胰岛素泵联合应用治疗型糖尿病(T1DM)。 开环式 闭环式埋植式人工胰岛将问世。胰岛移植基因治疗,人工胰腺研究的方向,闭环式埋植式人工胰岛,开环式,胰岛素应用新方法的研制,埋植式人工内分泌胰岛(implantable artificial endocrine pancreas)静脉血糖监测系统和腹膜内胰岛素泵联合应用治疗型糖尿病(T1DM)。 开环式 闭环式埋植式人工胰岛将问世。胰岛移植基因治疗,人工胰腺研究的方向,闭环式埋植式人工胰岛,开环式,胰岛素的其它给药方法,胰岛素笔喷射式注射器吸入胰岛素,为什么应用胰岛素,1900,2000,发现胰岛素,基因重组人胰岛素,b-细胞治疗 /控制 b-细胞再生和自身免疫,拯救1型糖尿病患者生命的治疗,无限制供应,消除糖尿病晚期并发症?,改善血糖控制,类似物,糖尿病治疗的重心的演变,活着 生活 活长,冠心病患病率增加24倍心梗增加10倍脑卒中增加34倍肢体坏疽增加15倍尿毒症增加17倍双目失明增加25倍,血糖控制不佳,高血糖与微血管并发症, FPG 2hPG HbA1c,Diabetes Care 1997, 20: 1183,FPG(mg/dL) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dL) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195-HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2-,餐后高血糖加速 细胞功能衰竭,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,细胞功能的下降导致口服降糖药治疗的失效,磺脲类药物 作用： 刺激内源性胰岛素的分泌 失败原因: 不能刺激足够的胰岛素分泌,胰岛素增敏剂和二甲双胍,作用： 增加胰岛素敏感性 失败原因：外周循环中有作用的胰岛素过少,-葡萄糖苷酶抑制剂,作用： 延迟肠道对碳水化合物的吸收 失败原因：餐后葡萄糖负荷过高,2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,UKPDS:,应用胰岛素的益处,胰岛素应用的益处,解决胰岛素不足（胰岛素分泌障碍、胰岛素抵抗、胰岛素需要量增加）维持碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢正常化防止糖尿病急性并发症保护器官功能利于组织的修复，减少感染，促进伤口愈合,5,10,8,6,12,（%）,HbA1C,0,1,2,3,4,5,6,7,8,（年）,5,10,8,6,12,（%）,HbA1C,0,2,4,6,8,10,（年）,（%）,DCCT,6,7,8,9,0,3,6,9,12,15,（年）,HbA1C,UKPDS,Kumamoto study,：强化治疗组,：常规治疗组,DCCT:N.Engl.J.Med.,329,977,1993.UKPDS:Lancet,352,837,1998.Kumamoto:Diabetes Care,23,B21,2000.,大规模试验中的HbA1C变化,DCCT 与 HbA1c,HbA1c1% 并发症发生的危险性就大约40%。HbA1c维持在 9% 可防止肾脏病变发生。HbA1c维持在 7% 可防止神经病变/视网膜病变发生。,DCCT：强化血糖控制，显著降低糖尿病慢性合并症的危险性,视网膜病变的发病 76%视网膜病变的恶化 54%蛋白尿 54%神经病变 60%,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The New England Journal of Medicine 1993:329:977-986.,2型 DM 短期的胰岛素强化治疗，可以得到较长的非药物治疗期的血糖稳定高血糖毒性:可以引起细胞分泌衰减，加重胰岛素抵抗。高血糖毒性短期得到控制，细胞分泌衰减、胰岛素抵抗可以逆转,新诊断的 2 型DM 短期胰岛素强化治疗带来长期血糖的控制Hasan Ilkova, MD1997Hebrew University Hadassah Medical Center , Jerusalem , Israel,什么时候应用胰岛素?（适应症）,胰岛素治疗适应症,1型糖尿病(IDDM) ：必须应用，少部分有短暂蜜月期2型糖尿病(NIDDM)肥胖亚型:经过严格控制饮食，体育治疗及长期应用口服降糖 药继发性失效（空腹血糖10 mmolL，餐后血糖13.9mmolL），可采用胰岛素加磺脲类药物联合治疗，但不宜过早。非肥胖亚型:经过严格伙食控制、体育治疗血糖仍高时可加用胰岛素治疗。对C肽分泌水平很低者可单用胰岛素治疗。在应激状态时：(如较大手术、严重外伤、严重感染、急性心脑血管病)，为预防酮症酸中毒，促进组织修复，宜用胰岛素治疗。,急症时：发生酮症酸中毒、非酮症高渗综合征、乳酸性酸中毒等，必须用胰岛素治疗。明显消瘦、营养不良，用胰岛素治疗可促进改善营养状况。有严重慢性并发症：心、脑、肾、肝、眼等肝、肾功能不全：避免口服降糖药对肝、肾的损害。妊娠和哺乳期：宜用胰岛素治疗，以防胎儿发育不良，分娩后可改用原洽疗方案。围手术期合并结核病等严重慢性感染时，宜用胰岛素治疗。继发性糖尿病、垂体性糖尿病、类固醇性糖尿病等，宜用胰岛素治疗营养不良性糖尿病,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病肾病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者7.多数2型病人不需要8.肥胖为相对禁忌症,怎样应用胰岛素,胰腺Starlings曲线和2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均胰岛素水平(uU/l),强化治疗的依据,正常人的胰岛分泌分为基础分泌和餐后分泌两部分。在非进食情况下，胰岛每小时分泌胰岛素0.51U，使周围血清胰岛素水平维持520U/m1，称为基础分泌。进食后胰岛素分泌增加，大约每进食110千卡热量的食物分泌胰岛素1U，称为餐后分泌。一般餐后510分钟开始升高，3045分钟达高峰，90120分钟恢复到基础水平。高峰时周围循环血清胰岛素水平可高达空腹时的510倍。糖尿病病人均存在胰岛素分泌绝对或相对不足，从而导致不同程度的空腹或餐后血糖过高。,7550250,Time,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,24:00,28:00,32:00,Breakfast,Lunch,Dinner,正常胰腺的胰岛素分泌曲线,Plasma Insulin (U/mL),胰岛素剂型的选择,空腹血糖升高： 睡前应用“基础”胰岛素，同时白天应用口服药，可在晚餐或睡前选用NPH或甘精胰岛素。 FBG 6.67mmol/L，增加0-2单位 FBG 8.89mmol/L，增加2-4单位 通常患者FBG能控制在6.67mmol/L以下。餐后高血糖： 选用速效胰岛素，如：Lispro 或Aspart。早餐后及/或午餐后高血糖： 选用速效和甘精胰岛素联合应用。,胰岛素应用具体方案,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,24:00,4:00,8:00,Breakfast,Lunch,Dinner,每日四次注射,短效,短效,短效,中、长效,7550250,Plasma Insulin (U/mL),胰岛素强化治疗方案1,胰岛素强化治疗方案2,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00） 早餐,上午 下午 夜间,R R R NPH NPH,胰岛素强化治疗方案3,早餐 午餐 晚餐,上午 下午 夜间,R R R PZI,常规胰岛素治疗,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00）,上午 下午 夜间,R R NPH NPH,优泌林70/30诺和灵30R,常规胰岛素治疗,早餐 午餐 晚餐 睡前（9：00）,上午 下午 夜间,NPH,NPH,胰岛素初始剂量的选择,按体重计算： 1型 0.3-0.5u/kg 2型 0.2-0.3u/kg,病情轻， 血糖高， 0.4 - 0.5u/kg； 病情重，应激状态下需增加剂量,个体差异大按空腹血糖估算： 每日胰岛素用量（U）= 空腹血糖 （克/dl-0.1） x 2-3 x 体重(kg） 按24小时尿量估算：病情轻，无糖尿病肾病，肾糖阈正常者，按每2克尿糖给1u胰岛素。,按4次尿糖调整剂量：无糖尿病肾病，肾糖阈基本正常，按每餐前尿糖定性“+”多少估算，一般一个“+”需4胰岛素。特殊情况下用量：急性并发症妊娠其他严重疾病 按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位；多数病人可从每日1824单位开始。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0； 2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,胰岛素用量及调整,在初始估算用量观察2-3天后，根据病情、血糖、尿糖来进一步调节用量。 据4次尿糖定性调整： 只适用于无条件测血糖且肾糖阈正常的病人。 依据前3-4天的4次尿糖定性进行调整： 即早餐前胰岛素用量依据午餐前尿糖，午餐前胰岛素 用量依据晚餐前尿糖，晚餐前胰岛素用量依据睡前或 次日晨尿（包括当天晨尿）来调整。 根据血糖调整： 糖尿病人，尤其是1型糖尿病及肾糖阈不正常的病人 应根据三餐前与睡前的血糖值来调整胰岛素用量,怎样分配胰岛素用量,强化治疗： 每日三餐前15-30分钟注射，早餐前晚餐前午餐前。（40%，30%，30%） 如睡前还用一次，则晚餐前要减少，而睡前的用量更少，以防夜间低血糖。辅助治疗睡前每日两次每日一次,常规治疗： 30R、NPH应用,优泌林70/30、诺和灵30R或NPH H 2/日, 早、晚餐前30min 剂量分配 早餐前 H 每日总量的 3/5 ，晚餐前 H 每日总量的 2/5,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00）,上午 下午 夜间,R R NPH NPH,静脉滴注,仅限于RI 适应证 用法 急性并发症 小剂量持续静滴 （DKA、NKHDC、LA） GIK 每35克糖配1U RI,联合应用,口服降糖药血糖控制不佳严重胰岛素抵抗（胰岛素疗效差）,联合应用方案,磺脲类口服药 + 睡前 NPH、甘精胰岛素 （有一定胰岛功能） 2型糖尿病 加强口服降糖药效果，改善空腹高血糖70/30或NPH 2/日+ 胰岛素增敏剂 2型糖尿病改善胰岛素抵抗，减少胰岛素的用量及体重增加胰岛素 +二甲双胍 1型糖尿病减轻血糖波动，减少胰岛素用量胰岛素 +-糖苷酶抑制剂 1型糖尿病改善餐后高血糖，减少胰岛素用量,2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,磺脲类+ 胰岛素益处:,改善对胰岛细胞的高糖毒性作用, 增加对磺脲 类药物的反应 改善胰岛素在肝脏和外周组织的作用的平衡 减少夜间肝糖的输出 增强进食诱导的内源性胰岛素的分泌，控制日 间的餐后高血糖,二甲双胍加睡前Ins评价,血糖改善及HbA1c下降皆显著体重增加较其它联合和单用胰岛素者轻低血糖发生率较低对脂代谢可起有益作用血浆胰岛素水平升高轻微心血管危险因子较少,影响胰岛素吸收的因素,胰岛素制剂胰岛素剂量局部血流量注射位置注射深度注射温度注射时间,胰岛素治疗的不良反应,常见低血糖反应胰岛素性水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加 高胰岛素血症，促进动脉粥样硬化 水钠潴留 视物改变,少见皮下脂肪萎缩或肥大胰岛素过敏胰岛素耐药 胰岛素性神经炎,门诊胰岛素的具体用法,初诊用胰岛素,1型糖尿病 用量：0.2-0.3/kg/日 用法：分4次注射（强化治疗）剂量分配：早餐前晚餐前及睡前中餐前调整：根据监测结果调整胰岛素用量或饮食， 每次调整28U,初诊用胰岛素,2型糖尿病用量：根据血糖水平确定初始用量，一般为1624U/日用法：血糖15mmol/L者宜先强化治疗剂量分配： 4/日 早餐前晚餐前及睡前中餐前 2/日 早餐前3/5，晚餐前2/5调整：根据血糖、病情和胰岛素敏感性调整,睡前胰岛素剂量的确定,初始剂量0.2u/kg;检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量,每次增减24u目标:控制空腹血糖在48mmol/L如控制不佳,改为每日2次胰岛素强调个体化,睡前胰岛素剂量的确定,初始剂量：空腹血糖1mmol/L= 1u胰岛素调节剂量：FBS8mmo/L3次 +4u FBS6mmo/L3次 +2u 引自Yki-Jarvinen，Ann Int Med 1999外国人体积大，注意个体化,换用胰岛素,口服降糖药换用胰岛素指征：同2型糖尿病胰岛素应用的指征剂量换算：每片口服降糖药（普通剂型常规剂量）相当于4-5U胰岛素 特殊剂型、剂量：瑞易宁、格华止,换用胰岛素,严重并发症 急性并发症 小剂量静滴RI 严重慢性并发症、严重感染、围手术期 强化治疗 其它 2/日 H 30R胰岛素或NPH 根据血糖、病情和胰岛素敏感性调整,换用胰岛素,30R或NPH换用RI指征 急性并发症 围手术期、严重感染及慢性并发症用法 急性并发症 小剂量静滴RI 围手术期、严重感染及慢性并发症强化治疗,撤换胰岛素,指征 2型糖尿病 C肽接近正常 胰岛素用量24U/日 血糖控制佳FBG11.1mmol/L时,组织修复能力减弱，切口愈合延迟。结缔组织强度低，切口容易裂开。高血糖抑制白细胞和吞噬细胞的吞噬异物能力和趋化性，同时能促进组织中细菌的生长，造成感染。蛋白合成能力的降低导致细胞免疫和体液免疫能力的下降，结果是切口及全身易继发感染，不易愈合。,手术前DM的控制标准,空腹血糖 8.0mmol/L（最好空腹血糖 6.0mmol/L， 餐后2小时血糖 7.8mmol/L ）尿糖（）-（+），24小时尿糖定量 13.9 mmol/L，短效胰岛素加在生理盐水中静脉滴注，每小时短效胰岛素0.1u/kg。 若血糖 13.9 mmol/L，酸中毒和低血容量已经纠正，尿酮体消失，血压稳定，则可进行手术。术中、术后处理与大中型手术相同。须特别注意术后DKA或者HHNC的复发。,胰岛素应用中的具体问题,病人的疑虑,成瘾 一旦用上胰岛素就无药可救