心脏病是一个主要的公众健康问题-在世界范围内很多的病人

04 基础医学 陈扬 裴晓言 巩珊 孙卓 张晶鑫 心力衰竭时心肌细胞钙离子平衡的影响因素心力衰竭时心肌细胞钙离子平衡的影响因素 心力衰竭是一个主要的公众健康问题 近几年来高居死亡率和病死率的榜首 在世界范围内很多的病人为此而苦 恼 心力衰竭 是由于多种原因如长期的高血压 心肌梗死 心肌炎而引起的复杂的临床综合症 目前 对于小鼠转 基因模型和人类遗传学的研究对于心力衰竭的分子机制有了深入的了解 在这篇综述中 我们主要讨论肌浆网钙离子 平衡和其对心力衰竭的主要意义 一 肌浆网钙离子循环蛋白和心脏功能 一 肌浆网钙离子循环蛋白和心脏功能 肌浆网是一个细胞内的膜构成的网状结构 在调节人心肌细胞收缩和舒张中起重要作用 在收缩时 肌浆网作为 钙离子的储存库 将钙离子释放到心肌细胞内 而将钙离子从胞浆内回收到肌浆网中而使心脏舒张是通过许多机制共 同作用而完成的 二 心衰中肌浆网钙离子平衡 二 心衰中肌浆网钙离子平衡 心力衰竭是低心输出量疾病 伴随循环淤血和心脏收缩 舒张的障碍 然而 早期损坏心肌细胞功能的因素还不 清楚 心力衰竭的标志包括显著的心室肥大和扩张 收缩速度减慢和病理性的心脏重构 许多的信号通路都在心脏重 构中起重要作用 这些信号通路中很多都和肌浆网钙循环有关 改变心肌细胞肌浆网的功能和细胞内钙离子循环与心 力衰竭的病生理特征有关 因为细胞内钙离子浓度是心肌收缩和舒张的核心 因此 心力衰竭是由于转运细胞内的钙 离子受损 心肌细胞肌浆网中钙离子负荷降低 肌浆网钙离子释放障碍所引起的心脏收缩和舒张功能的损伤 严重心 脏收缩功能障碍 伴随钙离子转运障碍 是末期扩张性心肌病的重要特征 因此 对于肌浆网钙离子重摄取和释放的 重要蛋白的调节将在人和动物模型心力衰竭中起重要作用 三 近期内研究影响钙离子平衡的主要因素有以下几点 三 近期内研究影响钙离子平衡的主要因素有以下几点 1 SERCA2a 对于治疗心力衰竭的病人 钙离子调节蛋白如 SERCA2a 的重要性日益提高 在末期心力衰竭中 由于 SERCA2a 表达的下调或者其抑制剂 PLN 表达的上调引起的 SERCA2a 活性降低是引起胞浆内钙离子转运障碍 肌浆网内钙离子 负荷减小 肌浆网钙离子释放障碍的原因 肌浆网钙 ATP 酶 SERCA 是一个 110KD 的跨膜蛋白 是钙平衡和心肌 和骨骼肌收缩的主要调控因子 SERCA 属于是高度保守蛋白的家族 SERCA2a 主要在心脏表达 如前所述 肌浆网 的钙离子重摄取主要由 SERCA2a 完成 此蛋白被 PLN 所抑制 SERCA2a 还在心肌兴奋收缩偶联中起重要作用 心 脏功能很大程度上取决于 SERCA2a 的水平和活性 再许多动物心力衰竭模型和任心力衰竭性心脏病种可以观察到 SERCA2a 基因表达水平的降低和活性的降低 伴随肌浆网钙离子重摄取功能的障碍 2 BNP B 型尿钠肽 BNP 是由心脏分泌的短肽激素 也叫脑尿钠肽 是一个由 32 个氨基酸组成的多肽 其中含一个 17 个氨基酸组成的环状结构 在心室负荷增加或心室增大时 BNP 合成分泌并释放入血 同时 心脏前复增加时刺 激 SERCA2a 的表达 对于心肌收缩有利 而 BNP 分泌增加并通过与 ga 受体结合 随后生成 cGMP 再激活 PKG I PKG I 在调节 BNP 对于负荷依赖性 SERCA2a 的表达中起拮抗作用 BNP 的这种作用对于心衰病人的新机收缩力 有负面影响 3 Junctin Junction 在体内的主要作用包括 维持恰当的肌浆网内钙离子浓度 调节心脏功能和对于一场的心室自律性有拮 抗作用 如果 Junctin 缺失则会造成如下几方面结果 有利的方面是肌浆网内钙离子负荷增高 心肌细胞功能增强 其作用机理是 Junctin 与 Ca 竞争结合于 CSQ 上一个相同的位点 因此 Junctin 减少自然会使 CSQ 结合 Ca 的能力增加 进而使肌浆网钙离子负荷增加 钙离子转运能力增加 心肌收缩力增加 不利的方面是引发迟后去极引起的心律失常 其机理如下 Junction 可阻止 CSQ 与 RyR 复合体的相互作用 从而避免 RyR 对 Ca 的感受性被破坏 当 junction 基 因被敲除后 相当于增强了 CSQ 与 RyR 的作用 使 RyR 自发 CA 释放增加 最后造成 DADs 以及心律失常 4 钠钠 钙平衡 钙平衡 在心衰的疾病状态下 肌浆网内钙离子不断的泄漏出来 肌浆网上钠钙交换子 Na Ca2 exchanger NCX 的功 能和表达量都发生了改变 且肌浆网 Ca2 ATPase SERCA 的表达和活性也有所下降 SERCA 的缺失会使心衰加重 因此 引起了肌浆网内钙离子负荷的变化 肌浆网内钙离子浓度的变化使快速钙电流 肌细胞内的钙离子循环受阻和 肌细胞的兴奋收缩耦联等依赖钙离子的活动都受阻 NCX 表达量在心衰时的变化方向还没有定论 有研究表明心衰时 NCX 表达下调 也有研究表明心衰时 NCX 的表达 上调 还有研究表明心衰时 NCX 的表达并没有变化 这些差异可能是由于所使用动物模型的差别引起的 也有研究者 认为 NCX 表达量绝对值的变化对心衰并没有很大意义而是其功能的变化参与心衰的发展 当心肌细胞受到 1 肾上腺 素能的刺激加上生理性前负荷时可使 NCX1 mRNA 的含量增加 而仅有 1 肾上腺素能刺激而没有生理性前负荷时 NCX1 mRNA 的含量没有明显变化 但在这两种情况下 BNP 的表达量都有增加 侧面验证了 BNP 作为心衰指标的意义 另外 心衰时 由于 Na K ATPase 的活性受到抑制 肌浆网 Na H 交换子的活性发生变化和心肌慢钠通道机能 的变化 细胞内 Na 浓度升高 1 当 Na i的增加幅度适当时 Na 在动作电位时激动反式 NCX reverse mode NCX 促进钙离子内流和钠离子外流 而在舒张期抑制正相 NCX forward mode NCX 促进钙离子外流和钠离子内流 这样 细胞内的钙离子浓度增加 增加的钙离子一方 面增加了收缩蛋白可利用的钙离子量 缓解了心衰时钙离子的流失 另一方面也增加了舒张时细胞内的钙离子 浓度 因此使钙离子从细胞质中摄取回肌浆网的时间延长 在这种情况下 如果心律较低 心肌舒张期较长 NCX 作用下增加的细胞内钙离子可以被肌浆网摄取 这样既补充了肌浆网内的钙负荷又为心肌收缩提供了一定量 的钙离子 因而弥补了由于 SERCA 减少造成的心肌缺陷 但此时如果心律较快 舒张期不够长 肌浆网没有足够 的时间把流入的钙离子摄取进入肌浆网内 残留在细胞内的钙离子影响了肌收缩蛋白的功能 而肌浆网内的钙离 子浓度也得不到补充 因而 SERCA 减少造成的心肌缺陷得不到补偿 2 当 Na i增加过度时 如前所述 心衰时 慢钠通道的失活变慢使其在平台期仍处于激活状态 因此慢钠 电流的衰减变慢 同时慢钠电流的强度也增加了 因此细胞内钠离子的浓度会增加 当钠离子的浓度增加过度时 动作电位的时程增加而且每搏动作电位时程的差异也变大 导致心肌不应期的变异性变大和钙离子负荷增加 如 前所述 Na 浓度的增加会刺激细胞内钙离子浓度的增大 当钙离子浓度增加时 细胞去极化受阻 引起诸如早 后去极 EAD 迟后去极 DAD 以及其他危害生命的心律失常 因此 在心衰时使用慢钠通道的特异阻断剂可 能可以缓解心衰病人的病情 但这样也可能使钙离子的流失不能得到补充 加重心衰的症状 5 SERCA2a 的硝化 的硝化 Andrew Lokuta 等对心肌细胞中 SERCA2a SR Ca2 ATPase 硝酸化水平的提高在心衰中的作用进行了研究 Western Blot 结果显示 SERCA2a 在 DCM dilated cardiomyopathy 患者和正常人心脏中含量基本一致 但 DCM 组 硝基酪氨酸水平却显著高于正常组 PLN 是 SERCA2a 得主要调节蛋白 PLN SERCA2a 的比例在两组中是没有差异 的 为了进一步研究硝基 SERCA2a 引起的功能改变 Andrew 等人对分离的心肌细胞的半舒张时间进行了分析 结果 表明 DCM 心肌心肌半舒张时间约为对照组的 2 倍 硝基 SERCA2a 的水平和总量在两个方面决定了心肌细胞的半舒 张时间 硝基酪氨酸和 SERCA2a 的比例与半舒张时间呈显著正相关 此外 PLN PLN SERCA2a 对半舒张时间无影 响 实验中 DCM 组与对照组 SERCA2a 水平是基本一致的 因此 DCM 舒张时间的延长只可能是 Ca2 泵的硝酸化 导致 而非 SERCA2a 含量的不同 同时 他们还对分离的肌浆网作了研究 结果显示 将 SERCA2a 暴露在适量过 亚硝酸盐中 通过该泵的 Ca2 的摄取可被完全抑制 此外 用 PKA 预处理 可防止 SERCA2a 被低浓度过亚硝酸盐硝 酸化 许多研究已经表明 人类 DCM 中 iNOS 表达升高 但 iNOS 活性是不足以使心衰形成的 因为过表达的 iNOS 的 心脏对其有相对较高的耐受性 鉴于 NO 能增加心脏前负荷 对改善心衰患者回心血量减少有重要作用 它对心衰也 是有利的 因此 iNOS 含量的升高通过增强舒张期功能提高衰竭心脏的工作能力 但同时 iNOS 也能促使心肌收缩 功能障碍 有证据表明 DCM 心肌内 O2 含量升高 而 NO 与其结合又可生成有毒性的过亚硝酸盐 使 SERCA2a 硝 酸化 从而导致心衰 四 总结 四 总结 许多因素对于心肌细胞内和肌浆网内钙离子的平衡有一定的影响 研究这些因素对于钙离子平衡影响的分子机制 有利于以它们为靶点 在心力衰竭时稳定钙离子的浓度平衡 产生对于心肌细胞的保护作用 参考文献 参考文献 1 Schillinger W Christians C Sossalla S et al 1 adrenergic stress induces downregulation of Na Ca2 exchanger in myocardial preparation from rabbits at physiological preload The European Journal of Heart Failure 2007 9 329 335 2 Schillinger W Teucher N Christians C et al High intracellular Na preserves myocardial function at low heart rates in isolated myocardium from failing hearts The European Journal of Heart Failure 2006 8 673 680 3 Maltsev VA Silverman N Sabbah HN et al Chronic heart failure slows late sodium current in human and canine ventricular myocytes Implication for repolarization variability The European Journal of Heart Failure 2007 9 219 227 4 Kobra Haghighi Kimberly N Gregory Evangelia G Kranias Sarcoplasmic reticulum Ca ATPase phospholamban interactions and dilated cardiomyopathy 5 Garvan C Kane Xiao Ke Liu SatsukiYamada Timothy M Olson Andre Terzic Cardiac KATP channels in health and disease 2005 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