黄岚急性心肌梗死心肌保护策略

急性心肌梗死心肌保护策略,黄岚 李佳蓓第三军医大学 新桥医院全军心血管病研究所2013年7月,全球致病、致死的主要原因 每年超过3百万例STEMI 每年超过4百万例NSTMI 发达国家患病率居高 发展中国家患病率呈逐年上升趋势,AMI流行病学,AMI治疗发展,抗栓治疗,及时再灌注,依据危险分层,优质护理,成功关键,+,STEMI：PCI和纤溶NSTEMI：有创治疗和血运重建,维持冠脉通畅显著改善AMI预后，但不能挽救缺血时间过长导致的心肌细胞坏死,1980s起，大量研究开始寻找提高心肌细胞抵御缺血及再灌注损伤的能力,广义：减轻缺血和再灌注所致所有损害（心律失常、心肌收缩功能受损、冠脉血流受限、以及心肌梗死） 前三者可逆或不可逆，唯有心肌梗死不可逆,心肌保护（Cardioprotection）的定义,狭义：减少缺血和再灌注期间心肌细胞死亡数量 包括药物或非药物治疗,心肌保护（Cardioprotection）的定义,心肌梗死是心肌保护的最大终点,梗死面积,不良事件,收缩功能,评价心肌保护的常用指标,Yellon DM et al. N Engl J Med 2007;357:1121,AMI心肌保护策略,Yellon DM et al. N Engl J Med 2007;357:1121,无效,争议,有效,面临的问题：何种策略？,AMI心肌保护策略,并非所有策略临床有效,证实无效的策略（1）,AMI心肌保护策略,药物：Eniporide， Na+/H+交换抑制剂（Na+/H+ exchange inhibitor） 试验：ESCAMI（2001） 结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；临床事件无差异,Zeymer U et al. JACC, 2001;38:1644,证实无效的策略（2）,AMI心肌保护策略,药物：LeukoArrest，CD11/CD18白细胞整合素受体抑制剂（CD11/CD18 leukocyte integrin receptor inhibitor） 试验：HALT-MI（2002） 结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；临床事件无差异,Faxon DP et al. JACC, 2002;40:1199,证实无效的策略（3）,AMI心肌保护策略,药物：葡萄糖-胰岛素-钾（glucose-insulin-potassium，GIK） 试验：GREAT-ECLA（2005） 结果：治疗组和安慰剂组临床事件无差异,Mehta SR et al. JAMA 2005;293:437,证实无效的策略（4）,AMI心肌保护策略,药物：Caldaret， 细胞内Ca+-处理调制器（Intracellular Ca2+-handling modulator） 试验：CASTEMI（2006） 结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；LVEF无差异（D7和D30）,Br FW et al. Eur Heart J 2006;27:2516,证实无效的策略（5）,AMI心肌保护策略,药物：尼可地尔， K+通道开放剂/血管扩张剂（Nicorandil，K+ channel opener/vasodilator） 试验：J-WIND-KATP（2007） 结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异,Kitakaze M et al. Lancet 2007;370:1483,证实无效的策略（6）,AMI心肌保护策略,药物：Delcasertib，蛋白激酶C抑制剂（-protein kinase C inhibitor） 试验：PROTECTION-AMI（2011） 结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；临床事件无差异,Lincoff AM et al. American College of Cardiology Meeting; April 25, 2011; New Orleans, LA.,证实无效的策略（7）,AMI心肌保护策略,药物：促红细胞生成素 试验：REVEAL（2011） 结果：治疗组和安慰剂组梗死范围无差异；70岁接受促红素治疗患者梗死面积增加；接受促红素治疗患者不良临床事件发生增加,Najjar SS, et al. JAMA 2011;305:1863,缺血适应,远端缺血适应,药物腺苷、心房利钠肽、环孢素,其他降低体温、超饱和氧治疗,有效,AMI心肌保护策略,缺血适应（Ischemic conditioning）,缺血预适应（Ischemic preconditioning） 缺血后适应（Ischemic postconditioning）,定义：通过反复短暂的心肌缺血/再灌激活内源性保护机制，使心肌对之后更长时间缺血的耐受性增强，限制梗死的发展,缺血预适应（Ischemic preconditioning）,临床应用：处理需在缺血事件之前，限制其在AMI中的临床应用；但在心脏手术或者PCI术中有效,缺血预适应（Ischemic preconditioning）,定义：心肌持续缺血后,在长时间的再灌注之前,进行多次短暂的心肌缺血/再灌注,提高心肌的适应能力，减少梗死面积,缺血后适应（Ischemic postconditioning）,缺血后适应（Ischemic postconditioning）,已被广泛用于临床研究！,缺血后适应在AMI中心肌保护效应Meta分析,对心肌酶谱的影响（Tn、CK、CK-MB）,Zhou C et al. Eur Heart J 2012;33:3070,缺血后适应在AMI中心肌保护效应Meta分析,对LVEF的影响,Zhou C et al. Eur Heart J 2012;33:3070,缺血后适应试验（1）-Staat el al.,设计：多中心随机对照研究（RCT）（2005） 病例：STEMI行PCI术患者 方案：植入支架后回流1分钟内重复4次1m球囊扩张，间隔-1m 结果：处理组CK释放显著降低、显影级别增高,Staat P et al. Circulation 2005;112:2143,Staat P et al. Circulation 2005;112:2143,缺血后适应试验（2）-Laskey et al.,设计：单中心随机对照研究（RCT）（2005） 病例：STEMI行PCI术患者 方案：前壁心肌梗死6h内重复2次90s球囊扩张，间隔35m后再灌注 结果：处理组ST段恢复更快、远端冠脉血流速度参数改善更佳,Laskey WK et al. Catheter Cardiovasc Interv 2005;65:361,缺血后适应试验（3）-Ma et al.,设计：单中心随机对照研究（RCT）（2006） 病例：94例STEMI行PCI术患者 方案：植入支架后回流1分钟内重复3次30s球囊扩张，间隔30s 结果：处理组CK峰值降低、丙二醛活性产物减少、室壁动度严重性评分指数变化更大,Ma X et al. J Interv Cardiol 2006;19:367,缺血后适应试验（4）-Thibault et al.,设计：单中心随机对照研究（RCT）（2008） 病例：STEMI行PCI术患者 方案：植入支架后回流1分钟内重复4次1m球囊扩张，间隔1m 结果：处理组梗死范围减小、LVEF改善（1y）,Thibault H et al. Circulation 2008;117:1037,缺血后适应试验（5）-Laskey et al.,设计：单中心随机对照研究（RCT）（2008） 病例：STEMI行PCI术患者 方案：重复2次90s球囊扩张，间隔3m后再灌注 结果：处理组CK峰值降低、ST段恢复更快、远端冠脉血流速度参数改善更佳,Laskey WK et al. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72:21220,远端缺血适应（Remote ischemic conditioning）,定义：对周围器官短暂的缺血/再灌注处理，提高心肌适应能力，减少梗死面积 缺血预适应（Preconditioning） 缺血期适应 （Perconditioning） 缺血后适应（Postconditioning）,Conditioned,Ischaemic Preconditioning,Remote Ischaemic Preconditioning,Remote Ischaemic Perconditioning,Remote Ischaemic Postconditioning,机制：不明，处理器官释放的激素影响心脏？神经信号？临床应用：极具“吸引力”，血压袖带可执行,远端缺血适应（Remote ischemic preconditioning）,远端缺血适应-Botker et al.,设计：随机对照研究（RCT）（2010） 病例：333例STEMI行PCI术患者 方案：缺血期适应-救护车上上肢用血压袖带升压至200mmHg，维持5min，放气5min，重复4次 结果：处理组30d心肌挽救指数（SPECT评价）显著改善（P0.05），且梗死面积有减少趋势（P=0.10）,Btker HE et al. Lancet 2010;375:727,药物,模拟缺血适应药物 预适应：腺苷 后适应：环孢素其他药物：心房利钠肽、beta-受体阻滞剂等,腺苷（Adenosine）,机制：心肌细胞表达多种腺苷及其受体，例如：腺苷及其A1和A3受体作用，通过抑制线粒体通透性转换孔（MPTP）形成，在缺血预适应中发挥重要作用。再灌注早期钙超载和活性氧生成使MPTP形成，这是致死性再灌注损伤中重要部分 临床应用：静脉；冠脉内（结果有争议）,腺苷,AMISTAD I (Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine) 设计：多中心随机对照研究（RCT）（1999） 病例：236例STEMI溶栓患者 结果：前壁梗死患者中，腺苷治疗组较安慰剂组梗死面积减少33%；非前壁梗死患者，治疗组不良事件发生有减少趋势,腺苷,AMISTAD II (Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine) 设计：多中心随机对照研究（RCT）（2005） 病例：2118例STEMI行溶栓或PCI术患者 方案：PCI术前或溶栓前15min内静脉输入低剂量腺苷（50ug/kg/min）、高剂量（70ug/kg/min）或安慰剂3h 结果：6个月不良事件各组间无差异，但高剂量腺苷组梗死面积较对照显著减少,环孢素（Cyclosporine）,机制：通过抑制线粒体通透性转换孔（MPTP）形成，在缺血后适应中发挥重要作用 临床应用：静脉,环孢素,Piot et al. 设计：随机对照研究（RCT）（2008） 病例：58例STEMI行PCI患者 方案：PCI术前静脉团注环孢素（2.5mg/kg）或生理盐水 结果：处理组梗死面积显著减小，而TnI有下降趋势；6个月后MRI评价处理组梗死面积仍显著减小,心房利钠肽（ Atrial natriuretic peptide，ANP）,The J-WIND (Japan-Working Groups of Acute Myocardial Infarction for the Reduction of Necrotic Damage) trial 设计：多中心随机对照研究（RCT）（2007） 病例：277例STEMI行溶栓或PCI术患者 方案：PCI术后或溶栓后持续性静脉输入ANP或安慰剂3d 结果：处理组CK降低，梗死面积减少，且6-12个月后射血分数增加，随访2.7年后，心脏猝死和再住院率减少,受体阻滞剂,作为心肌保护剂，对心肌梗死面积的影响，具有争议,降低体温（Hypothermia）,动物模型证实低温增强心肌保护 轻度低温：32 35C 中度低温：28 32C 重度低温：20 28C 深度低温： 20C,临床试验有效需要设定条件！（1）COOL-MI (Cooling as an Adjunctive Therapy to Percutaneous Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction),设计：多中心RCT 结果：当前壁梗死患者再灌注前体温35时（n=16），梗死面积较对照减少 局限性：因为door-to-balloon时间很短，只有少部分患者体温达到设计要求,临床试验有效需要设定条件！（2）RAPID-MI-ICE (Rapid Intravascular Cooling in Myocardial Infarction as Adjunctive to Percutaneous Coronary Intervention