肺癌分型治疗TWJ

非小细胞肺癌（NSCLC）,Teyna潍坊市中医院,前 言,肺癌，又称“支气管肺癌”肿瘤细胞起源于支气管粘膜或腺体常有区域淋巴结和血行转移,分类,按解剖部位：（1）中央型，发生在段支气管以上至主支气管的癌肿，约占3/4，以鳞癌和小细胞未分化癌多见。（2）周围型，发生在段支气管以下的癌肿，约占1/4，以腺癌多见。,分类,按组织病理学分类：（1）非小细胞肺癌（NSCLC）非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌、其他细胞类型）鳞状细胞癌腺癌是最常见的肺癌类型，也是非吸烟患者发生率最高的类型。（2）小细胞肺癌(SCLC),非小细胞肺癌,鳞状细胞癌(鳞癌)最常见，占50%，50岁以上男性，中心型，生长慢，病程长，先淋巴后血转，放化疗敏感。,腺癌女性。年龄小。周围型。生长慢，早血转，晚淋巴。细支气管肺泡癌是腺癌，女性多发病低，分化高，生长慢，晚期转移，X线弥漫(支气管肺炎样变)或结节型。,大细胞癌:少见，中心型，分化低，脑转移后发现，预后很差。,概况比较,实验室诊断,影像学诊断,治 疗,肺鳞癌：鳞状细胞癌（SCC）是来源于支气管上皮的一种恶性上皮性肿瘤，可表现角化和/或细胞间桥特征。包括梭形细胞癌，是最常见的类型，约占原发性肺癌的30%-40%,概述,肺腺癌：腺癌是腺上皮恶性肿瘤，可以有腺泡、乳头、细支气管肺泡或实性生长方式。它常伴有黏液产生，黏液的检测有时能够鉴别实性腺癌与其他形态表现一样的大细胞癌 。大多数腺癌位于肺的周围部分，呈球形肿块，靠近胸膜。腺癌大约占肺原发肿瘤的 40% 。 较容易发生于女性及不抽烟 者 。,1.90%以上的肺鳞状细胞癌发生于抽吸香烟的吸烟者。2.砷也与鳞状细胞癌的发生关系密切。 3.在污染严重的工业城市，居民每日吸入空气含有的苯并芘量可超过20支纸烟的含量。大气中3，4苯并芘的含量每增加1g/，肺癌的死亡率就提高1%-15%。4.研究表明，较少食用含胡萝卜素的蔬菜和水果，肺癌发生的危险性升高。 5.家族中有肿瘤遗传基因影响也会对肺鳞癌的患病有影响。,流行病学-病因学,肺鳞癌,肺癌的病因至今尚不完全明确，大量医学资料表明肺癌的危险因子包含吸烟（包括 二手烟 ）、 石绵 、氡、砷、电离辐射、卤素烯类、多环性芳香化合物、 镍 等。但受外界影响因素无鳞癌明显。人体内在因素：如家族遗传以及免疫机能降低代谢活动内分泌功能失调等。,肺腺癌,侵犯部位,大部分肺鳞状细胞癌起源于中心性主支气管、叶支气管或段支气管。,大多起源于较小的支气管粘膜分泌粘液的上皮细胞 。大多数腺癌位于肺的周围部分，呈球形肿块，靠近胸膜。,转移途径,鳞状细胞癌倾向于表现为通过直接扩散侵犯局部邻近组织一种是沿着支气管一侧粘膜生长替代表层上皮，伴粘膜下微浸润和腺体导管侵犯（蔓延型）；另一种表现为小的息肉样粘膜病变，伴向深层浸润（穿透型）。 鳞状细胞癌较少发生远处器官转移。,腺癌以淋巴管和血管扩散为主，大约1/5的新发腺癌病例表现远处转移，脑、骨胳、肾上腺和肝脏是最常见的转移部位。较常在呈现脑转移症状后才发现肺部原发癌肿。,肺鳞癌,鳞状细胞癌常表现独特的分子遗传学特征。平均84%的鳞状细胞癌呈EGFR阳性。可检测出表皮生长因子受体蛋白表达的肺癌以鳞癌多见。P53基因功能常因为点突变 大多数鳞状细胞癌证实存在大的3p等位基因片段丢失，而大部分腺癌和癌前/侵袭前病变表现为较小的3p等位基因片段丢失。,分子遗传学,k-ras基因（30%的腺癌）和肿瘤抑制基因如p53和p16Ink4的点突变。HER2/neu表达在腺癌中较常见而在鳞癌中少见 9p和22q的等位基因失衡伴p53改变与生存期短有关。肺腺癌可表现Y染色体丢失和1号及7号染色体获得。最常见的染色体失衡是1q重复。染色体失衡有3p、4q、5q、6q、8p、9、13q的缺失和5p、8q、20q的获得,肺腺癌,概况比较,实验室诊断,影像学诊断,治 疗,肿瘤标志物,TPA在各组织类型的肺癌中均升高，无明显组织特异性; 转移患者 CA199,C A153升高明显， 而且这几项标志物在有效治疗下有较为明显的变化，容易通过动态观测标志物的水平变化了解患者对治疗的反应及病情的变化。,肺腺癌中CEA, CA153 增高最明显;,肺鳞癌中 SCC, C Y-FRA21-1增高最明显;,各项肿瘤标志物单独检测其敏感性和特异性不理想， 联合检测多项标志物可大大提高诊断、预后价值，因此，临床上对于肿瘤标志物的联合检测也进行了大量研究。,70-80,74,69.2-86.7,73.9,肿瘤标志物对各型肺癌的特异性,68-95,66-72,69,65,73.5,58-75,45-90,62-81,免疫组化,肺鳞癌绝大多数的鳞状细胞癌可表现高分子量角蛋白（34E12）、细胞角蛋白5/6和癌胚抗原（CEA）高表达。,肺腺癌上皮标志物的表达（AE1/AE3、CAM5.2、上皮膜抗原和癌胚抗原）是其典型特征表现。CK7比CK20常见表达。TTF-1表达阳性，特别在分化较好的肿瘤中。,细胞学检查,多数原发性肺癌病人在痰液中可找到脱落的癌细胞，并可判定癌细胞的组织学类型。因此痰细胞学检查是肺癌普查和诊断的一种简便有效的方法。,放射核素,放射性核素检查：67Ga-枸橼酸盐等放射性药物对肺癌及其转移病灶有亲和力，静脉注射后能在癌肿中浓聚，可用于肺癌的定位，显示癌病的范围，阳性率可达90%左右。,概况比较,实验室诊断,影像学诊断,治 疗,CT,中央型SCC可发生肺叶或整个肺萎陷，伴有纵隔向患侧移位。中心性段或段以下支气管肿瘤可扩散至局域淋 巴结，表现为肺门、肺门周围或纵隔阴影，伴或不伴有局部肺萎陷。外周性肿瘤表现为孤立的肺部结节（3cm)。,肺鳞癌,当肿瘤位于肺 上沟时，称之为Pancoast肿瘤，常伴有胸后壁肋骨破坏，可导致Horner综合征。一些小气管或支气管内肿瘤的胸部X线可表现正常。,肺门阴影、肺不张或周围肿块可伴有胸腔积液、纵隔扩大或横隔一侧抬高,左上叶肺癌伴空洞,外型肺癌,鳞状细胞癌是形成空洞最常见的肺癌类型，在胸片上可见不规则的厚壁空洞。,CT 与其它肺癌相比，腺癌最常表现为4.0cm的周围结节，较少表现为位于中央的肺门或肺门周围肿块。只有极少数病例形成空洞。胸膜和胸壁侵犯约见于15%的病例，比其它类型的肺癌常见。腺癌较少伴有肺门淋巴结肿大。,肺腺癌,平扫,肺癌强化-内有坏死区,腺癌绝大多数周围型肺癌。表现模式：实性结节（实性-致密）、毛玻璃状阴影（非实性、含有气体）混合性实性/毛玻璃状阴影（部分实性、亚实性）,边缘毛刺,CT检查的使用增多使更多的周围小结节能够辨认，其中许多证实为腺癌。与毛玻璃状阴影相比，在肺腺癌中实性成分的比例越大，预后差和浸润性生长的可能性就越大。,概况比较,实验室诊断,影像学诊断,治 疗,治疗,手术放疗化疗分子靶向治疗生物治疗射频消融（RFA）等物理治疗,内容提要,一、细胞毒性药物； 1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物,CP组 顺铂：75mg/m2 D1培美曲塞 ：500mg/d D1q3w, 最多6周期,CG组顺铂：75mg/m2 D1吉西他滨：1.25/m2 D1/8, q3w, 最多6周期,IIIB*与IV期NSCLCECOG PS 0-1既往未用化疗,R,JMDB：吉西他滨+顺铂VS培美曲塞+顺铂,PFS,OS,疗效：总人群PFS、OS,PFS,OS,疗效：非鳞癌人群PFS、OS,PFS,OS,疗效：鳞癌人群PFS、OS,度毒性 培美曲塞+顺铂（n=839） 吉西他滨+顺铂（n=830） P值,白细胞减少 4.8% 7.6% 0.019中性粒细胞减少 15.1% 26.7% 0.001贫血 5.6% 9.9% 0.001血小板减少 4.1% 12.7% 0.001,毒性：培美曲塞+顺铂更优,CP不劣于CG两方案不良反应能耐受；血液毒性及除呕吐外的非血液毒性， CP优于CG。腺癌和大细胞癌采用CP，OS有优势鳞癌采用GP，OS有优势趋势第一次证明组织类型与化疗方案有相关性,JMDB研究结论,S-1(40mg/m2 BID,D1-14)卡铂 AUC 6 D1,紫杉醇200mg/m2 D1卡铂 AUC 6 D1,S-1+卡铂(WJTOG3605,LETS),随机因素 年龄 分期 性别 病理学分型,随机分组,N=564IIIB/IV期一线治疗,随机1：1,S-1+C(n=282) P+C(n=282) RR/HR,OS 15.2m 13.1m 0.956 (95%CI) 12.3-17.8m 11.7-14.9m 0.793-1.151 鳞癌OS 14.0m 10.55m 0.713 (95%CI) 11.4-16.7m 8.7-12.6m 0.476-1.068,WJTOG3605研究：疗效,J Clin Oncol,2011(suppl ,abstr7552),S-1+C(n=279) P+C(n=279) P值,白细胞减少 55.4% 5.4% 86.0% 32.6% 0.001 0.001中性粒细胞减少 58.3% 21.2% 89.6% 76.7% 0.001 0.001贫血 86.7% 19.1% 82.4% 16.8% 0.165 0.680血小板减少 87.4% 32.7% 63.1% 9.4% 0.001 0.001中性减少性发热 1.1% 1.1% 7.2% 7.2% 0.001 0.001呕吐 34.1% 1.8% 23.7% 1.1% 0.007 0.837腹泻 32.6% 3.2% 20.8% 1.1% 0.002 0.302感觉神经异常 15.8% 0.4% 81.0% 2.9% 0.001 0.668脱发 9.3% 0.0% 76.7% 0.0% 0.001,WJTOG3605研究：毒性,所有 度 所有 度 所有 度,WJTOG3605研究：结论,S-1联合卡铂在鳞癌亚组获得更长的生存。 S-1联合卡铂可作为一线 治疗NSCLC选择之一，应进一步开展对鳞癌治疗疗效的研究。紫杉醇联合卡铂具有更高的中性粒细胞减少、脱发及神经病变， 而S-1联合卡铂则血小板减少、呕吐、腹泻更常见。,nab-紫杉醇100mg/m2 D1-3卡铂 AUC 6 D1,紫杉醇200mg/m2 D1卡铂 AUC 6 D1,白蛋白结合紫杉醇（nab-P）+卡铂,随机因素 年龄 分期 部位 性别 病理学分型,随机分组,N=1052IIIB/IV期一线治疗,nab-P+C P+C RR/HR P值,鳞癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26% 25% 1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611,nab-紫杉醇+卡铂：疗效,nab-紫杉醇+卡铂：毒性,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),nab-紫杉醇+卡铂：结论,在鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂的客观有效率较紫杉醇联合卡铂提高了67%,OS延长了1.2月在非鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂OS与紫杉醇联合卡铂相似。不良反应方面， nab-紫杉醇联合卡铂仅增加了贫血及血小板减少，而中性粒细胞减少、外周神经感觉异常等方面的发生率明显较低，显示nab-紫杉醇联合卡铂有较好的安全性及耐受性。,内容提要,一、细胞毒性药物； 1、吉西他滨 2、白2蛋白结合紫杉醇 3、S-1二、靶向药物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、针对其他靶点的药物,有效无害,无效无害,有效有害,无效有害,特定基因检测能预测患者接受药物治疗的疗效,入组情况：总入组患者：n=1154 鳞癌患者：n=91（8%） 可评价疗效患者：77疗效情况：CR：1 /77 PR：3 /77 SD：51/77 PD:22/77生存情况：PFS:3.7月 PFS 3月：42/91 PFS 6月：13/91毒性情况：最常见3/4度毒性为腹泻(13%)和皮疹(12%)。,多靶点EGFR-TKI(阿法替尼),J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7558),结论：阿法替尼单药治疗难治性IIIB/IV期NSCLC的肺鳞癌显示出可喜的疗效，值得进一步研究。,阿法替尼单药治疗晚期NSCLC的鳞癌亚组中期分析（A部分）,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,P53 17p13.1 51% 36%PI3KCA扩增 3q26.3 33% 6%SOX2扩增 3q26.3- q27 23% 非常罕见FGFR1扩增 8p12 22% 1%PTEN突变 10q23.3 10% 2%MET扩增 7q31.3 3%-21% 3%-21%PTEN缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20%KRAS突变 12p12.1 6% 21%EGFR v 突变 7p12 5% 非常罕见,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比,LKB1突变 19p13.3 5% 23%DDR2突变 1q23.3 4% 1%Her2过表达 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%PI3KCA突变 3q26.3 3% 3%BRAF突变 7p34 2% 1-3%EGFR突变 7p12 5% 10%-15%AKT1突变 14q32.32 1% 非常罕见MET突变 7q31.1 1% 2%Her2突变 17q11.2-q12, 17q21 1% 2%EML4-ALK突变 2p21， 2p23 1% 2-7%,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,阿法替尼单药治疗晚期NSCLC的鳞癌亚组中期分析（A部分）,研究设计：III期临床研究，主要终点PFS,入组条件：IIIB/IV期NSCLC接受一线化疗以上接受特罗凯/易瑞沙治疗,多靶点EGFR-TKI(阿法替尼),A部分,B部分,临床受益患者 （PFS12周）,阿法替尼50mg，口服至PD,阿法替尼+化疗*,*紫杉醇或研究者选定的方案,EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼),EGFR基因外显子19缺失突变（E19体细胞突变）是患者对TKI靶向药物有效的必要前提。携带EGFR E19缺失突变的NSCLC患者，对靶向药物吉非替尼的有效率高达80%以上，与厄洛替尼的疗效也密切相关。临床研究表明，临床EGFR-TKI治疗的优势人群与E19突变分布相一致，主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。EGFR突变，尤其是E19缺失突变和E21突变，与肿瘤对EGFR-TKIs敏感度有重要关系。,腺癌EGFR突变发生率在西方国家为10%，亚洲人群达到50%，在不吸烟、女性、非粘液癌中更高。EGFR-TKI在突变腺癌患者疗效肯定。鳞癌EGFR突变实际发生率不到3.6%。NCCN对鳞癌不常规推荐EGFR检测。,EGFR-TKI(吉非替尼