贝伐珠单抗联合顺铂对肺癌胸腔积液VEGF

抗血管生成治疗在NSCLC胸水患者中的治疗,解放军总医院第一附属医院肿瘤二科 杜楠,NSCLC恶性胸水的危害,恶性胸水是NSCLC的常见并发症大量的胸腔积液可以引起胸闷、气促、呼吸困难，以及影响心脏功能，乃至威胁患者的生命恶性胸水发病率高，预后差，严重影响患者的生存质量，中位生存期仅3-6个月 1,1.Antunes G,et al.Thorax,2003,58(S2):29-38,恶性胸水的形成机制,毛细血管通透性增加 血液、淋巴液回流受阻 血管内皮生长因子（ VEGF ）分泌增加,1. Ismial-Khan R,et al.Cancer Control,2006,13(4):255-2632. Grove CS,et al.Curt Opin Pulm Med,2002,8(4):294-3013.Kobold S et al. The Oncologist 2009,14:1242-12514.Osamu I,etal.Oncology Research .1998,58:2594-2600,首次发现血管渗透因子（VPF),Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cellsNapoleone Ferrara,William J.Henzel,VPF=VEGF首次确立了VEGF在血管生成中的地位,VEGF的功能：刺激血管生成,VEGF通过激活VEGFR-2促使浆膜腔积液生成,VEGF在许多肿瘤引起的浆膜腔积液和患者血清中均呈高表达,采用抗VEGF抗体治疗小鼠恶性浆膜腔积液有效,恶性肿瘤细胞分泌的VEGF不仅参与了血性胸腔积液的生产，也参与了积液的积累过程,NSCLC恶性胸水的治疗现状,尚无明确的治疗模式和有效的治疗手段多以保守治疗为主，缓解症状和改善生活质量,NSCLC恶性胸水的治疗现状,1.Oldem,Am,et al.J Palliate Med.2010,13(1):59-652.Medford AR,et al.J Palliat Med,2005，19(5):430-4313.Rahman NM,et al,Lancet Oncol,2008,9(10):946-9524.Seto T,et al.Br J Cancer.2006,95(6):717-7215.Miyanaqa A,Gan Tokagaku Ryoho,2011,38(4):524-527,恶性胸水治疗面临的挑战,各种治疗手段均存在一定局限性：副作用大、并发症多复发率高尚无统一的治疗规范和疗效评价标准缺乏针对胸水形成机制的治疗，“治标不治本”尚无设计严谨的大规模、多中心、前瞻性临床研究,贝伐珠单抗联合顺铂对肺癌胸腔积液VEGF 表达的影响及疗效观察,研究注册,研究目的,观察胸腔内注射贝伐珠单抗联合化疗在恶性胸水患者中的疗效VEGF的表达对贝伐珠单抗治疗恶性胸水的疗效预测,研究设计,晚期非鳞癌NSCLC患者伴有单侧或双侧大量胸腔积液KPS 60预计生存期 3个月,顺铂 60mg/m2 +贝伐珠单抗 200mg胸腔灌注，d1，q2w24个疗程,1,顺铂 60mg/m2胸腔灌注，d1，q2w24个疗程,R,1,主要终点：客观有效率 (ORR)次要终点：无进展生存(PFS)、总生存 (OS)、安全性、 生存质量（QOL）、VEGF和CEA表达,基线特征,疗效评价,近期疗效评价1完全缓解(CR)：积液消失，症状缓解并至少维持4周部分缓解(PR)：积液显著减少（50%），症状改善并至少维持4周缓解不明显(NC)：积液减少低于50%或无改变进展(PD)：积液较原来增加远期疗效评价：PFS、OS,1.吴一龙.肺癌多学科综合治疗的理论与实践.人民卫生出版社.2000,282-283,疗效评价,生存质量评价（参照KPS评分变化）QOL改善：KPS评分增加10分QOL稳定：KPS评分变化10分QOL降低：KPS评分减少10分不良反应评价（NCI CTC3.0标准评价）,研究结果（ORR）,近期疗效,研究结果（PFS）,贝伐组（Group 1）5.3个月 顺铂组（Group2）4.5个月（p0.05）,研究结果（OS）,贝伐组（Group 1）10.3 个月 顺铂组（Group2）10.1 个月（p0.05）,研究结果,NSCLC患者治疗前后胸水中VEGFA表达的比较1、顺铂组治疗前(n=30) 2、贝伐组治疗前(n=35)3、顺铂组治疗后(n=30) 4、贝伐组治疗后(n=35),：P0.01,研究结果,基线VEGF阳性患者应用贝伐的有效率明显高于VEGF阴性患者（P300.6pg/ml,研究结果（两组灌注次数）,研究结果（QOL）,贝伐组生活质量的改善明显好于单纯化疗组,研究结果(不良反应),不良反应,研究结论,贝伐珠单抗联合顺铂局部治疗恶性胸水与单纯顺铂相比显著提高ORR有效减少胸腔积液量明显减少胸腔灌注次数明显提高患者生活质量安全性和耐受性良好胸水中VEGF表达水平可用于预测贝伐珠单抗治疗恶性胸水的疗效观察,病例分享,病例1,病例1：肺腺癌右胸大量胸腔积液。右胸腔灌注顺铂60mg贝伐珠200mg 100ml生理盐水，每2周1次，2次后复查胸片,方法：尽量抽胸水，根据患者情况以适量生理盐水稀释后灌注。胸腔积液：200-300mg，化疗如顺铂30-60mg，生理盐水稀释后灌注。灌注完成后嘱患者每15分钟变换一次体位(左侧卧 平卧 右侧卧)，使药液与体表面充分接触。,病例1,完成2次治疗后，胸腔积液明显控制,病例2,病例2：赵某，乳腺癌术后1年，发现右侧胸腔积液，并找到腺癌细胞，给予胸腔灌注顺铂联合贝伐珠，每2周1次，共3次。完成3次治疗后，胸腔积液完全消失,Before After,病例3：NSCLC伴中量胸腔积液，同样方案3周期,病例3,Before After,Before After,病例4,王XX，右乳癌术后10年，1年前左肺发现3cm占位，CT下穿刺病理显示肺腺癌，服易瑞沙1