药物联合降糖

欢迎观看,1,精细降糖、安全达标-给糖尿病患者一个美好的未来(新的认识、新的思路、新的策略最佳治疗方案的制定)主讲人:天津华博糖尿病医院 院 长:主任医师 裘晓富 河北省有突出贡献的中青年专家 河北省科技成果鉴定评审专家,欢迎观看,2,共同回忆糖尿病防治的昨天、纵观今天、展望明天回顾昨天（20年代以前）中国历代医家采用经典方剂治疗消渴病取得了较好的疗效， 挽救了无数糖尿病人的生命。西方国家在1921年前面对糖尿病人，看着他们死去。但在 1921年胰岛素的发现，挽救了无数病人的生命。第一个用 胰岛素的人是美国国务卿的女儿艾兰斯，当时15岁，体重 20公斤，身高152cm，应用胰岛素后，22岁结婚，生了三个 孩子，1981年4月25日，突发心脏病死去，当时已经74岁， 她用胰岛素治疗59年。纵观今天：自1921年科学技术迅猛发展，随后众多的降糖药 相继问世，从长促剂-双胍类，从糖苷酶抑制剂-增敏 剂，从基础血糖抑制剂-餐后血糖抑制剂，从速效剂-缓、控释剂。 从动物胰岛素-人胰岛素，从注射器治疗-无针头注射仪-胰岛素泵治疗，当今糖尿病的药品、用品无所不有。,欢迎观看,3,然而，众多的药物由于使用上的错误造成了严重的危害，如：致命性低血糖、胰岛功能衰竭、脏器的损害。 80年后的今天，经过几代人的努力，良好职业道德和高超的技术在专科医院使糖尿病的防治真正走上了规范的正确轨道。 展望明天糖尿病的终结期。 纵观现在多种糖尿病的治疗方法，只能干预糖尿病发生，控制其发展。那么要想根治糖尿病，必须另外开辟捷径，用创新的思维探索新的方法。预测30年后将根治糖尿病，胰腺和肾联合移植，胰岛B细胞移植，干细胞移植等对根治糖尿病迈出了可喜的一步，但移植的方法仍存在着种种弊端。已有迹象表明，基因治疗给根治糖尿病带来了曙光，基因治疗将是征服糖尿病的希望所在，完善的基因治疗方法是糖尿病治疗的终结期。,欢迎观看,4,新的思路、新的模式、新的策略最佳方案的选择 面对我的病友，首先我们要进行个性化的分析，就糖尿病而言，是高胰岛素还是低胰岛素、是胰岛功能旺盛还是衰竭，有无胰岛素抵抗、是空腹高血糖还是餐后高血糖、是全天高血糖还是黎明高血糖、是否有遗传、是消瘦还是肥胖、是初发病人还是患病多年、是否存在其他并发症等等。首先我们要对其病情做出准确的评估和判断，血糖升高是由胰岛衰竭还是胰岛素抵抗造成；对每一个病友我们要为其画一个蓝图，那我们将有的放矢；目标明确，弹无虚发。站在恢复、保护胰岛的原则上，给病人制定最佳方案，不可一棍子打死，要为病人留下光明的后路。,欢迎观看,5,非常幸运，目前有很多的药物：比如促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂、胰岛素、双胍类、苷糖酶抑制剂等。众多的武器我们是否能正确的使用？这需要我们讨论一下策略，哪些是一线药？哪些是二线药？怎样联合？什麽时间开始联合？作为一个头脑清醒、技术高超的专科医生，对每一个病友都要做出准确的评估，这是制定最佳治疗方案的先决条件。在漫长的调节血糖过程中，兼顾肝、肾等并发症、解除胰岛素抵抗、纠正胰岛素缺乏是一个永恒的原则。,欢迎观看,6,半个多世纪的漫漫降糖路，口服降糖药树起了一座座丰碑，它挽救了无数病人的生命。一、在20世纪50年代，磺脲类药物相继问世：格列本脲：20mg/天 格列本脲二甲双胍复方制剂格列吡嗪：30mg/天 (安徽 临床糖尿病学 40 mg/天） 常释片、缓释片、控释片（2.5 5 10mg）（最大量20mg/天）、 吡嗪二甲复方制剂格列奇特：240mg/天 (安徽 临床糖尿病学 320 mg/天） 常释片、缓释片（30mg）（最大量120mg/天）格列喹酮：180mg/天格列美脲：8mg/天 (安徽 临床糖尿病学 16mg/天）特点 （1）刺激分泌胰岛素，但不刺激胰岛合成胰岛素。 （2）增强B细胞对刺激物的敏感性。 （3）增强组织对胰岛素的的敏感性。 （4）增加组织对葡萄糖的摄取等。不良反应：1.低血糖 2.增加体重 3.消化道反应 4.皮肤过敏 5.血细胞减少等。 适应症？,欢迎观看,7,二、格列奈类：瑞格列奈 （孚莱迪0.5mg 诺和龙1mg 2mg ) (4mg /次 ，最大16mg/天）那格列奈 （30 mg 60 mg 90 mg 120 mg) (120 mg/次 360 mg/天） 注：那格列奈比瑞格列奈的作用快倍 米格列奈：本年9月上市。特点：.能快速刺激胰岛素分泌降低餐后血糖 起效快 低血糖少见不良反应：可有低血糖，其他少见 适应症？,欢迎观看,8,三、双胍类二甲双胍 胃溶片 肠溶片 缓释片（0.25 0.5 0.75 0.85） （最大量2000mg/天） (安徽 临床糖尿病学 3000 mg/天）特点：1.抑制食欲 2.抑制肠壁对葡萄糖吸收 3.加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解 4.抑制糖的异生 5.增强胰岛素的敏感性 6.可预防早期2型糖尿病不良反应：1.老年人有心、肺、肝、肾及缺氧者易产生乳酸中毒 2.消化道反应 3.肝、肾功能不全者可导致肝、肾损害。适应症？,欢迎观看,9,四、糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖：（50 mg）拜糖平（50mg） （150 mg/天） (安徽 临床糖尿病学300 mg/天） 伏格列波糖（0.2mg）（0.6mg/天） 常释片、分散片特点： 1.抑制肠道糖的吸收 2.同时抑制餐后高胰岛素血症。不良反应：腹胀、排气。适应症？讨论： 1.可整片吞服？ 2.低血糖后可服双糖和多糖？ 3.可用于肝、肾患者？ 4.食用低碳水化合物可加大药量？ 5.分散片的疗效不如常释片？,欢迎观看,10,五、噻唑烷二酮类：罗格列酮：4mg （日用48mg） (安徽 临床糖尿病学12 mg/天）吡格列酮15 mg （日用1545 mg）特点： 1.增强组织摄取及氧化葡萄糖 2.增加糖原和脂肪的合成 3.减少糖原分解及肝糖输出 4.增加胰岛素敏感性。 不良反应：1.可发生水肿（4.8%） 2.转氨酶高于正常三倍不宜使用 3.水肿、心功不全者不用。适应症？ 讨论： 心功不全不宜和什么降糖药合用？,欢迎观看,11,联合用药、合理降糖,1.通过联合用药血糖仍居高不下者，寻找病因。 这部分病人主要是病程长、病人存在胰岛素抵抗或不足，a病人因素：饮食控制不佳、严重肥胖、运动少、药物治疗不规律、应激状态等；b药物因素：选药不合理、口服降糖药失效等；c病程长、病情进展、胰岛素抵抗、胰岛功能衰竭进一步加重；d未被识别的1型糖尿病。这种情况下专科医生应准确评估病情，给予23种药物小量联合或配合胰岛素治疗；最终安全达标。2.准确评估巧妙联合 联合用药的原则是取得最佳疗效，同时防止延缓胰岛功能衰竭、解除胰岛素抵抗，并时刻关注药物联合对机体的损害。,欢迎观看,12,磺脲类与双胍类的联合。 这是一种最常见的联合用药，此两类药作用明显叠加；可用于胰岛功能尚可且无胰岛素抵抗的病人，但两药合用（格列喹酮除外）会增加肾脏损害。磺脲类与苷糖酶抑制剂的联合。 此两类药物可取长补短，且后者可提高外周胰岛素的敏感性，有助磺脲类降糖作用，适用全天及餐后血糖均升高的病人。磺脲类与胰岛素增敏剂的联合。 此两类药物联用有作用叠加的临床疗效，增敏剂的降糖作用依赖于体内胰岛素，而磺脲类可促进胰岛素的分泌，增敏剂又显著增加了体内胰岛素的敏感性而发挥显著的降糖作用。所以临床用于体内胰岛素水平尚高的病人。如果病人本身胰岛功能已衰竭，再用此方案难以达到预期效果。,欢迎观看,13,双胍类与苷糖酶抑制剂的联合。 此两类药物联用有更好的协同作用，能降低空腹及餐后高血糖，适用于肥胖及胰岛素抵抗的高血糖病人，但两药合用胃肠道副作用也叠加应高度重视。双胍类与胰岛素增敏剂联合应用。 两药合用可达到优势互补的临床疗效，适用于肥胖及胰岛素抵抗的高血糖病人。瑞格列奈与其他降糖药的联合。 瑞格列奈与二甲双胍类、胰岛素增敏剂合用有较好的协同作用；瑞格列奈与糖苷酶抑制剂有相似的临床作用，一般来讲不提倡合并应用。如病人有胃肠道疾病且有餐后高血糖，可首选瑞格列奈。瑞格列奈和磺脲类合用有较好的疗效，但两药的作用机理相似一般不主张两药合用。,欢迎观看,14,口服药与胰岛素的联合应用。 此两类药物合用有较好的临床疗效，但函盖内容多，在此不作详述。 总之，药物联合会取得较好的疗效，但如何更合理的联合用药，以取得最佳疗效，同时最大限度减少联合用药的副作用，有待更深层次的研究。,欢迎观看,15,技术艺术紧密结合、血糖稳步达标 1. 高血糖处理的八要点 每天早晨空腹血糖及全天血糖均高。提示我的病 人很可能是严重的胰岛素缺乏或者是胰岛素抵抗 (消瘦缺乏补充胰岛素)，肥胖抵抗增敏 剂，纠正胰岛素抵抗。可选双胍类、长促剂、短 促剂、增敏剂、胰岛素等综合治疗。 餐后2小时血糖升高，提示病人第一时限胰岛素 分泌不足 A、控制早餐 B、选短促剂 C、糖苷酶抑制剂,欢迎观看,16,早餐后2小时及午餐前都高增加早餐前长促剂、 控制早餐。 午餐后2小时升高，晚餐前正常增加餐后控制剂 ，控制午餐热量。 午餐后及晚餐前均高控制午餐，午餐前或午餐加 长促剂。 晚餐后2小时增高，睡前低控制晚餐、晚餐加餐 后血糖控制剂。 晚餐后2小时及睡前均高，增加长促剂。 早餐前升高晚餐前或睡前加长促剂或双胍，补长 效胰岛素,胰岛素增敏剂。,欢迎观看,17,低血糖处理八要点 早餐前低血糖午夜加餐减少晚餐前降糖 药。 午餐前低血糖 早午间加餐，提高早餐质量，减 早餐前降糖药。 下午中间或晚餐前低血糖提高午餐质量，中间 加餐，减午餐前降糖药。 睡前低血糖减少晚餐前降糖药，睡前加餐。 午夜后低血糖睡前加餐，减少晚餐前长促剂、 长效胰岛素。,欢迎观看,18,另外：饮食减少，降糖药用量过大，用药不合理，过 度劳累、情绪紧张，胰岛素曲线后移，老年人、 肝、肾、心功能不全等都会引起低血糖。低血糖常见的症状：无力、心慌、出汗、颤抖、饥饿、紧张、 面色苍白、视力模糊等，严重者引发心、 脑事件昏迷植物人死亡低血糖为糖尿病的急症，要紧急救治，避免发生悲剧。 A、即刻喂糖水 B、吃食物、葡萄糖片、方糖等 C、如口服糖苷酶抑制剂，必须用葡萄糖救治 D、对严重低血糖神志不清，必须急速送医院说 明情况救治 挽救生命。,欢迎观看,19,研究动态,（一）以胰高糖素为靶点的药物：近年研究发现，胃肠道分泌细胞产生一种肽类物质，这种肽类物质对胰岛素的分泌具有调节作用。这种肽类物质称为肠促胰岛素，它可作用于B细胞1.促进胰岛素分泌。2.加强胰岛素的合成。3.抑制过多的胰升糖素分泌。4.减弱胃肠蠕动，延缓胃排空，降低食欲减少食物摄入。5.促进胰岛细胞的增生，抑制B细胞凋亡。6.改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的利用。7.并可改善人体血管内皮功能，从而保护心血管系统。副作用：少见低血糖。2、恶心、呕吐，胃肠道反应。,欢迎观看,20,药物代表：西他列汀（Sitagliptin），为他列汀（Vildagliptin），利拉鲁肽（Liraglutide）,正在国外完成动物及人体试验。具有较好的降糖及减体重作用。1、 GLP1（肽类调糖激素）：半衰期在体内只有2min,研究相对稳定的GLP1受体激动剂是发挥作用的关键，研究发现，Exenatide和Liraglutide可促进GLP1（肽类调糖素）稳定，从而起到调节血糖的作用。另一类是通过阻断体内GLP1分解而提高其血药浓度，发挥持续的降糖作用。西他列汀（Sitagliptin）100mg/天，为他列汀（Vildagliptin）50mg/天，利拉鲁肽（Liraglutide）已在国外完成动物试验进入临床。,欢迎观看,21,（二）.胰淀素累似物胰淀素是由B细胞分泌，生理作用为1、抑制进食2、延缓胃排空3、抑制餐后胰高糖素的、分泌而降低餐后血糖。用胰淀素类似物普兰林肽（Pramlintide）,在美国已上市，用来治疗2型糖尿病。（三）.葡萄糖激酶（GK）激活剂（GKA）GK是催化糖酵解的关键酶，它可使糖酵解、氧化代谢增快，从而血糖下降。同时可促使肝糖元合成，抑制肝糖原异生，以维持血糖平衡。但在糖尿病人体内GK活性普遍下降，目前GKA（葡萄糖激酶激活剂）已进入临床前期。发现其有明显的降糖作用。其副作用主要是低血糖反应。,欢迎观看,22,四、胰岛B细胞功能调控与胰岛新生治疗： 1.及早解除糖、脂毒性。 2.消除自身免疫反应。 3.内分泌激素和生长因子的使用。生长因子、胰岛素样生长 因子、肝细胞、表皮生长因子、胃泌素、B细胞调节素等在 B细胞凋亡与再生中扮演着十分重要的角色。 4.基因的修饰促胰岛细胞新生。可将转移因子导入胰腺组织 可诱导胰岛新生。五、2型糖尿病的手术治疗： 通过胃肠分流术约85%肥胖2型糖尿病可得到治愈。治愈原 理为肠道激素分泌发生了改变。六、胰岛细胞移植。,欢迎观看,23,七.基因疗法有望根治糖尿病 研究发现葡萄糖激酶是细胞血糖感受和调节系统中的重要元素，葡萄糖激酶基因改变可增加胰岛素分泌，并可双向调节血糖。动物模型证实此方法即可降低血糖，经过1年多后，偶有血糖升高，但仍在正常范围。八.肝脏中的一种蛋白质细胞外调节蛋白激酶“ERK”通过基因改变这种蛋白质变得活跃胰岛B细胞增生2倍以上胰岛素分泌 血糖下降。综上所述，基因的改变是糖尿病治疗的终结期。,欢迎观看,