自闭症及其进展

涂建成武汉大学中南医院检验科电话邮:jian_1999,自闭症的基础知识及其研究进展,一、自闭症是一個谜吗？二、自闭症的历史痕迹三、自闭诊的概念、分类和诊断标准四、自闭诊的流行病学分布五、自闭症的发病机理研究进展六、自闭症儿童的教育与康复七、自闭症的未来发展趋势,一、自闭症是个迷吗？,莫名其妙的语言退化与消失莫名其妙的行为学改变无法解释的特异功能,DR. BRUNO BETTELHEIM,冷如冰霜 的母亲成代罪羔羊被社会遗弃与错判的孩子1938: 维也纳大学 Ph.D.奧地利纳粹集中营幸存者 1939 移民美国 1944-1973 执教芝加哥大学 1967著作 ”空洞城堡幼儿自闭症与自我”的诞生“The Empty Fortress: Infantile Autism and the Birth of the Self” 1990 自缢于老人院,Dr. Bruno Bettelheim(1903-90),芝加哥大学心理学者，他认为孤独症由冰冷无感情的”冰箱妈妈所赐,芝加哥大学儿童心理博士 (1964-1966 北卡大学教授 )1971年 发表 ”心理异常孩童父母亲成代罪羔羊” “Parents of Psychotic Children as Scapegoats.” 开创“挑战冰霜母亲理论” 提出父母亲 为合作伙伴的新观念 。Treatment and Education of Autistic and Related Communication-Handicapped Children (TEACCH),DR. ERIC SCHOPLER (1927-2006),二、自闭症的历史痕迹,学术界的早期报道,18世纪末的法国，有位名叫伊塔德的医生，曾收治了一个名叫未克特的11岁男孩。 根据伊塔德医生的临床记录：未克特从不与其他孩子玩，从没有开口说话，总是做些重复性的动作，对某些声音特别敏感 尽管伊塔德医生对此病例作了记录报道，对未克特进行了治疗并有所成效，但他没有意识到这是一种与众不同的特殊疾病，更没有为此疾病命名。 其后，在19世纪的欧美各国，也有许多类似未克特的病例报告。,1943年，一位在美国巴尔地摩城/Baltimore的约翰霍普金斯医院工作的精神病医生坎纳（kanner），首次在题为自闭性的情绪困扰 （Autisitic Disturbances of Affective Contact）的一篇观察报告中提出了“自闭症”（autism）这一概念。,AUTISM,“autism”源于希腊语“auto”（自我）之意，因为这些孩子看起来就像整天封闭在他们自己的世界里。,与人没有情感接触；对生活中的同一性有着近乎强迫性的执着；往往没有语言，或者只有一些没有沟通意义的声音；,可以有正常的智力，有的甚至智力超常，如有过人的记忆力等；他们有着正常的甚至是吸引人的外表；发病期通常是在幼儿期。,坎纳对11名“古怪”儿童的经典描述,自坎纳1943年正式提出“自闭症”这个概念后，国外医学界、心理界及教育界等专家开始在自闭症的成因、症状、诊断及治疗等方面展开广泛研究，并积极对自闭症进行流行病学调查。经过几十年的发展，国外目前在自闭症的康复治疗与教育训练方面取得了很多成果。,ABA：DTTStructured TeachingRDIPECSSCERTSFloor TimeSITAITHug Machine ,国外对自闭症的研究,美国自闭症研究的历史,1943-Leo Kanner 自闭症的定义1944-Hans Asperger 高功能自闭症1965-Bernard Rimland 创立美国自闭症协会1968-定义自闭症为分精神分裂-DSM II1967-Bruno Bettelheim幼兒自閉症与自我”的诞生认为冷如冰霜 的母亲 “refrigerator mother” 是自闭症的原因1971- ERIC SCHOPLER认为心理异常儿童的父母亲事代罪羔羊1980自闭症不是精神分裂 DSM III1994艾斯伯格症加入ASD DSM IV2000-发病率1/5002001-发病率1/250, 含汞防腐剂不再使用于MMR 疫苗2007-发病率1/1502010-发病率1/100,自闭症在中国,中国有关专家（陶国泰等）自1982年起开始对自闭症加以研究并作过病例报道，但目前尚无大范围的流行病学调查资料。中国自闭症专家在发展提高诊断手段的过程中，采用的主要是一些西方国家现有的诊断方法和工具，尚未建立起中国自闭症患者特有的常模。中国的自闭症研究起步较晚，社会上对自闭症的认识还不深刻。目前，在中国的一些大城市如北京、上海、南京以及港台地区对自闭症的专业治疗工作已经开始，包括以医院为基地的观察治疗和以社区为基地的各种服务。许多自闭症儿童家长也纷纷创办起自闭症的教育训练机构。,“孤独症”与“自闭症”,“孤独症”一词主要在中国大陆的医学界和特教界使用；而“自闭症”一词则是在我国港台地区、日本、韩国等使用。这两个词都有一些局限性，为了避免误解与歧视，很多学者建议统称为“坎纳症”，但目前没得到公认。 我国正式颁布的文件中使用的是“孤独症”一词，沿用至今。 现今，我国北方一般用“孤独症”，而南方用“自闭症”称呼的比较多。,三、自闭症的概念、 分类和诊断标准,自闭症的概念与分类,自闭症的概念,DSM,ICD,CCMD等对自闭症的规定,在美国精神医学会（APA）主编的精神疾病的诊断和统计手册（DSMIV）中，把自闭症列为是一种广泛性的发育障碍（PDD），并列出了一系列的诊断标准。世界卫生组织所主编的国际疾病分类手册（ICD-10）中也把自闭症归为一种广泛性的发育障碍。中国精神障碍分类与诊断标准（CCMD-3）中则将儿童孤独症明确归属于广泛性发育障碍。,社会交往障碍、言语交流障碍、兴趣狭窄行为刻板是自闭症的三个典型特征。,目前学术界比较一致的意见认为，自闭症是一种发生在幼年期（岁以前）的广泛性发育障碍。,医学研究表明，自闭症是一种由大脑、神经以及基因的病变所引起的神经性行为综合症。,自闭症的分类,隔离型的自闭症儿童好像生活在一个与环境隔离的自我封闭的世界；与隔离型的儿童相比较，被动型的自闭程度要轻一些，因这类儿童并不拒绝他人的介入，故干预性教育和训练的效果比隔离型的要好；主动与特异型是自闭程度最低的一类自闭症儿童，因其在语言和社会互动等方面与正常儿童没有非常明显的区别，无论是家长还是保育人员都不容易发现这类儿童的自闭症状，常要到学龄期阶段，才能发现明显的异常行为。,从智力水平角度命名从智力水平角度看，自闭症包括低功能自闭症和高功能自闭症两个分支。高功能自闭症相对于低功能自闭症而言，通常智力发展水平正常，语言发展相对较好（比阿斯伯格综合征还好），但人际关系和社交障碍明显，国内有些学者认为与“阿斯伯格综合征”的名称可混用，但从现行诊断标准看两者有区别。,多元性的神经系统(NEURODIVERSITY),艾斯伯格症(小教授症)应当治愈吗？Temple Grandin 的故事她觉得自己像火星上的人类学家Brian Hughes and Lissa Martinez 的见证艾斯伯格症是工程师的通病,Temple Grandin, Ph.D.,Hughes, MIT,爱因斯坦与牛顿,没有艾斯伯格症， 但是许多行为（用图案思维，顽固坚持不休，拙于社交）类似艾斯伯格症状。,自闭症的诊断原则和诊断标准,诊断原则诊断人员多学科合作诊断资料多途径收集诊断标准：自闭症是以行为特征来诊断的一组症候群，DSM-、ICD-10、CCMD-3在自闭症的诊断标准中均包括三个主要方面的行为异常：社会交往障碍、沟通异常和局限的重复行为。DSM-ICD-10CCMD-3,自闭症诊断标准中国标准CCMD3儿童自闭症是一种广泛性发育障碍的亚型，以男孩多见，起病于婴幼儿期，主要为不同程度的人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板。 约有四分之三的患儿伴有明显的精神发育迟滞，部分患儿在一般性智力落后的背景下具有某方面较好的能力。 A、症状标准： 在下列1、2、3项中，至少有 7条，且 1至少有 2条，2.、3项至少各有 1条：1.人际交往存在质的损害，至少 2条：1)对集体游戏缺乏兴趣，孤独，不能对集体的欢乐产生共鸣；2)缺乏与他人进行交往的技巧，不能以适合其智龄的方式与同龄人建立伙伴关系，如仅以拉人、推人、搂抱作为与同伴的交往方式；3)自娱自乐，与周围环境缺少交往，缺乏相应的观察和应有的情感反应（包括对父母的存在与否亦无相应反应）；4)不会恰当地运用眼对眼的注视、以及用面部表情，手势、姿势与他人交流；5)不会做扮演性游戏和模仿社会的游戏（如：不会玩过家家等)；6)当身体不适或不愉快时，不会寻求同情和安慰；对别人的身体不适或不愉快也不会表示关心和安慰；2.言语交流存在质的损害，主要为语言运用功能的损害：1)口语发育延迟或不会使用语言表达，也不会用手势、模仿等与他人沟通； 2)语言理解能力明显受损，常听不懂指令，不会表达自己的需要和痛苦，很少提问，对别人的话也缺乏反应； 3)拒绝改变刻板重复的动作或姿势，否则会出现明显的烦躁和不安；4)过分依恋某些气味、物品或玩具的一部分，如特殊的气味、一张纸片、光滑的衣料、汽车玩具的轮子等，并从中得到极大的满足；5)强迫性地固着于特殊而无用的常规或仪式性动作或活动。B、严重标准：社会交往功能受损。C、病程标准：通常起病于 3岁以内。D、排除标准：排除Asperger综合征、Heller综合征、Rett综合征、特定感受性语言障碍、儿童分裂症。,在美国的一项新的调查显示，大约每150名儿童中就有一名自闭症患者，表示自闭症患者可能比我们想象的还要多。早先的研究显示每166个美国儿童中就有一名自闭症患者自闭症的患病率在166个美国儿童中的一个。保罗西斯科更多。新的自闭症儿童调查时有史以来最大和最全面。调查显示，在美国，约56万儿童患有自闭症。温迪斯通的孩子就是其中之一。 我希望，在1/150对政府来说是个惊人的数字，能够让我们的卫生保健给他们很多的关注。自闭症是一个我们知之甚少的神经系统行为综合征，干扰了孩子与他人接触和互动的能力。许多患者行为刻板，说话困难。疾病控制和预防中心的一项全国性研究调查并非全国性的，仅仅只有14个州的数据。然而，很多医疗界和支持团队的人，发现的数字令人咋舌。,美国自闭症协会的李格罗斯曼说，自闭症患者人数可能更多。 它实际上验证了我们一直所说的自闭症患者人数远高于所报道的。/Lee Grossman, with the Autism Society of America美国国会最近拨款9.45亿美元，以了解更多的情况。格罗斯曼说，这些钱很可能不够。 “我们需要回去向国会和有关机构要求为这一不断增长的人口提供更多的服务。更多的资金投入和研究是必要的，因为我们还不了解导致自闭症的风险因素以及他的生理机制。但是如果能在自闭症患者3岁前明确诊断，干预是非常有效的。/,自闭症评估与诊断常用方法,临床观察医学诊断教育诊断心理诊断鉴别诊断,儿童自闭症测评常用量表,A.心理教育学评估（发展性评估）工具智力：韦氏儿童智力量表第三版（WISC-）、韦氏学龄前和学龄初期儿童智力量表修订版（WPPSI-R）、考夫曼儿童成套评估测验（K-ABC）、瑞文推理测验、绘人测验等社会适应行为：AAMR适应行为量表（1969）及其修订版（ABS-SE，1981；ABS-SE2，1993）、文兰（未蓝德）适应行为量表（VABS，1984）等语言：皮博迪图片词汇测验、语言发展测验、学前儿童语言障碍评定量表等综合发展：心理教育评估量表（PEP，美国，1990）,B.儿童自闭症专门评估（筛查和诊断）工具婴幼儿自闭症检查量表 （Checklist for Autism in Toddlers，CHAT）儿童自闭症评定量表 （Childhood Autism Rating Scale，CARS）自闭症行为评定量表 （Autism Behavior Checklist，ABC）自闭症诊断访谈量表修订版 (Autism Diagnostic Interview-Revised,ADI-R，1994)自闭症诊断观察量表 (Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic,ADOS-G，2000)心理教育评定量表 （Psycho-educational Profile，PEP）,中国修订的相关量表,目前，中国大陆地区尚没有编制和修订自闭症儿童的诊断性评估工具。台湾大学附属医院心理卫生中心曾修订过CARS，共15道测试题，四级评分标准，依据总分（60），将受测者分为正常（30）、轻度或中度30-36）、重度（36）三类。谢清芳等人1983年修订过克南思行为评估量表（CBS），适用范围是2-15岁，14项，三分制，总分大于14分，便认为有自闭症倾向。辽宁师范大学和北京大学精神卫生研究所学者共同完成修订C-PEP，包含功能发展量表（5个领域，99个项目）和病理量表（5个领域，44个项目）两个分量表，三级评分标准。,四、自闭症流行病学的分布,1966年Lotter的调查结果表明自闭症儿童发病率为0.4-0.5；但1979年Wing&Gould的调查数字则表明自闭症发病率已高达2。上个世纪相关调查中，比较权威的数据是美国精神医学会所得到的统计数字，根据1994的DSM-，自闭症的流行病发病率在当时约0.2-0.5。,自闭症患病率上升的原因分析,虽然自闭症的上升趋势还未在世界各地都得到证实，但这种情况已经引起了人们的关注。大多数学者认为，除了调查样本的人口年龄、地区不一等统计学因素的影响外，疾病分类标准的变迁、专家诊断技术的提高以及父母认识的加深是自闭症流行病学统计数据上升的重要客观原因。环境因素改变是否一个重要的原因？,尽管各种调查的比率不尽相同，但自闭症出现的性别对比数据相对一致，一般认为男女比例为3-4:1。此外，相关的调查结果还认为，大多数自闭症儿童出生在中等经济的家庭之中，父母的教育程度相对偏高。,我国大陆地区至今尚无全国性的自闭症流行病学调查资料，局部调查显示自闭症患病率与国外文献报道相仿。台湾地区在1990年第二次特殊儿童普查的数字表明，在6-15岁的学龄儿童中，自闭症儿童患病率是0.17，这个比率略低于美国。,如果根据自闭症的患病率大约为0.5而自闭系列症的患病率大约为1的较为保守的标准，以及中国现有的总人口数量来估计，中国目前可能有50万左右的自闭症患者，有100万左右的自闭系列症患者。有必要强调的是这种估计是较为保守的，考虑到我国人口基数庞大的现实，实际的患病率可能会更加高些。作为另一个有关材料，中国有专家估计在2000年时全国约有1200万弱智患者。由于自闭症与弱智在症状上的某些交叉相似，在许多国家都一度将自闭症当作弱智诊断。据此推论，在中国现有的弱智患者中，可能含有相当一部分的自闭症患者。,五、自闭症的病因、 发病机理研究进展,自闭症的成因与分布,自闭症的成因？,当前学术界对自闭症的成因探讨,现今，人们逐渐认识到自闭症成因的复杂性远远超出了最初的推测。当前，已有研究虽然说法不一，未有定论，但基本上已形成共识的是，自闭症患者表现出的广泛性发育障碍主要是由脑生物学的因素导致的，至于造成脑生物学改变的原因则可以从医学生物学、神经心理和环境因素等几方面加以分析。,遗传学因素中枢神经系统与脑功能异常神经传导生化因素免疫因素围产期的高危因素其他因素,医学生物学成因,心理理论（theoryofmind,TOM）缺陷理论 自闭症儿童的社会交往障碍中枢性统合（centralcoherence）不足理论 自闭症儿童的兴趣狭窄和特殊才能执行功能（executive function）缺陷理论 自闭症儿童的刻板和重复性行为,神经心理学成因,自闭症谱系障碍中三种不同类型疾病的鉴别诊断,Autism and autistic spectrum disorders in the context of new DSM-V classification, and clinical and epidemiological data.Srp Arh Celok Lek. 2012 Mar-Apr;140(3-4):236-43.Stankovi M, Laki A, Ili N.SourceClinic for Mental Health Protection, Clinical Centre, Nis, Serbia. ,自闭症的学说,打预防针会造成自闭症吗？遗传的影响 性别差异，雄性激素其它环境的影响 如氧化应激、孕期其它因素。,自闭症与汞中毒的脑部病变在病理学上的共同点/Parallels between mercury intoxication in the brain and the brain pathology in ASD,自闭症与汞中毒的脑部病变在病理学上的共同点/Parallels between mercury intoxication in the brain and the brain pathology in ASD,自闭症患者脑损伤的症状与亚急性汞中毒非常相似。这些证据表明汞可能是自闭症的病因，或者汞可与其他的因素一起导致自闭症患者脑部损伤。,Evidence of parallels between mercury intoxication and the brain pathology in autismJanet K. Kern David A. Geier Tapan Audhya Paul G. King Lisa K. Sykes Mark r. GeierActa Neurobiol Exp 2012, 72: 113153,雄激素升高在自闭症中的作用机制以及治疗措施评估An evaluation of the role and treatment of elevated male hormones in autism spectrum disorders.Geier DA, Kern JK, King PG, Sykes LK, Geier MR.Acta Neurobiol Exp (Wars). 2012;72(1):1-17.SourceThe Institute of Chronic Illnesses, Inc., Silver Spring, MD, USA. ,ASD患者的男女比例为4:1，而艾斯伯格综合征的男女比例更是高达9:1 。本文主要研究ASD患者出现的自闭症特征与雄激素过高之间的关联，并且评估抗雄激素治疗自闭症的疗效。多种动物和临床试验数据表明，抗雄激素药物可明显降低ASD患者的自闭症表现。鉴于高雄激素血症与自闭症的关联，确诊为ASD的患者应常规检查雄激素水平，并且针对有雄激素水平升高的ASD患者采取有效的治疗。,遗传的影响,同卵双胞胎研究性別差异同胞兄弟之高风险人工怀孕精子的关系年龄关系,自闭症相关基因Brain Res Bull. 2012 Sep 1;88(6):543-52. Epub 2012 Jun 9.Li X, Zou H, Brown WT.,有自闭症表现的遗传疾病,自闭症相关基因-SHANK3/SHANK3 as an autism spectrum disorder-associated gene.,a.shank3蛋白的功能示意图。b.shank3蛋白突触表达免疫组化图，增强型绿色荧光转染小鼠原代培养12天的新皮 层神经元，使神经元形态可视化。2天后用抗-shank3抗体固定和染色（红色）。c.shank3蛋白与突触后表达的多种蛋白相互作用。,自闭症相关基因-SHANK3/SHANK3 as an autism spectrum disorder-associated gene.,a.人类shank3基因的结构图，含22个外显子及五个CpG岛。b.小鼠shank3基因的转录起始位点位于11号（-769）内含子或10号内含子（-265)。c.小鼠中发现新的shank3突变，预测起始密码子位于12号外显子（ATG）,自闭症相关基因-SHANK3/SHANK3 as an autism spectrum disorder-associated gene.,shank3基因2号CpG岛甲基化率随小鼠生长而变化。在2周左右甲基化率最高，以后逐渐降低。小鼠突触发育一般在2周以后，shank3蛋白随着突触的发育而表达增多。表明shank3基因的表达受到甲基化作用的调控。,SHANK3 as an autism spectrum disorder-associated gene.Uchino S, Waga C.Department of Neurochemistry, National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Tokyo 187-8502, Japan.ain Dev. 2012 Jun 29. Epub ahead of print,Imaging-genetics in autism spectrum disorder: advances, translational impact, and future directions.Ameis SH, Szatmari P.front Psychiatry. 2012;3:46. Epub 2012 May 15.SourceDepartment of Psychiatry, The Hospital for Sick Children, University of Toronto Toronto, ON, Canada.,近年来，随着影像学，神经病理学等的发展，发现ASD患者中普遍出现神经网络内的结构、活性及连接的改变。基因影像学的方法可以以帮助弥合遗传变异对大脑产生的生物效应和产生复杂的神经精神症状之间的差距。最新研究表明，导致自闭症的相关基因都与调节社会情感，视觉，空间和语言处理的神经通路相关。,精神分裂症和自闭症中microRNA的新作用The Emerging Role of microRNAs in Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders.Mellios N, Sur M.Front Psychiatry. 2012;3:39. Epub 2012 Apr 25.SourceDepartment of Brain and Cognitive Sciences, Picower Institute for Learning and Memory, Massachusetts Institute of Technology Cambridge, MA, USA,小分子RNA（miRNAs）是小片段非编码RNA，在进化过程中高度保守。近来人们越来越重视miRNA在大脑发育和成熟中的作用。虽然新发现了大量的miRNA介导的分子机制可影响大脑的可塑性，但它们与已知突触缺陷相关的神经精神疾病，如精神分裂症和孤独症的相关性，还没有得到充分的探讨。在这篇综述中，我们集中讨论了最新的和之前的关于miRNA的研究，寻找交叉点阐明miRNA对大脑的可塑性和功能的影响，从而揭示神经精神障碍疾病的病理生理机制。,结节性硬化症和孤独症有针对性的治疗试验：不再是梦想Targeted treatment trials for tuberous sclerosis and autism: no longer a dream.Sahin M.SourceThe F.M. Kirby Neurobiology Center, Department of Neurology, Childrens Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.,发现结节性硬化症（TSC）的病理生理机制的里程碑,结节性硬化症和孤独症有针对性的治疗试验：不再是梦想Targeted treatment trials for tuberous sclerosis and autism: no longer a dream.Sahin M.SourceThe F.M. Kirby Neurobiology Center, Department of Neurology, Childrens Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.,结节性硬化症患者可出现自闭症表现。细胞和小鼠实验都证实通过TSC-mTOR途径有望治愈这一疾病。,环境因素导致表观遗传的改变,自闭症和其它神经变性疾病的表观遗传学Miyake K, Hirasawa T, Koide T, Kubota T.Adv Exp Med Biol. 2012;724:91-8.SourceDepartment of Epigenetics Medicine, University of Yamanashi, Yamanashi, Japan.,以前认为是环境因素造成自闭症。然而，根据最近的研究成果编，自闭症患者中控制神经元间传递的突触分子编码基因的突变，现在则认为遗传因素是更重要自闭症的发病机制。后天修饰是一种不改变基因序列，而通过组蛋白修饰控制基因的表达的机制。后天修饰异常与多种神经发育疾病相关。表观遗传修饰可受环境因素的影响，如营养，药物和心理压力等。所以自闭症不仅仅是先天性遗传缺陷，也可能是由于环境因素改变表观遗传学机制而导致。,营养异常、药物、精神压力、怀孕因素、神经刺激等,表观遗传中X染色体的去激活失效，甲基化结合蛋白2（Methyl CpG Binding Protien 2(McpBP2)突变导致Rett 综合症-抽搐、共济失调、语言障碍和自闭症症候群原因：突变的McpBP2不能有效控制神经生长因子（BDNF）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IFGBP3）等,神经传导生化因素,位于突触上的ASD易感基因和信号通路,自闭症的遗传变异小鼠模型：着眼于突触和微循环的功能障碍。/Modeling of Autism Genetic Variations in Mice: Focusing on Synaptic and Microcircuit Dysfunctions.,PTEN信号通路。 PTEN是PI3K/AKT通路的负调控因子。 PTEN失活会导致过度激活AKT，从而影响在神经元中的多种细胞过程，包括细胞生长，细胞存活，细胞迁移。在AKT下游，GSK3可通过调节CRMP2、Tau、MAP1B等微管结合蛋白来控制细胞神经元极性。TSC/mTORC1信号通路是调节蛋白合成的关键因素，然而，最近的数据表明TSC1/2复合物也会影响神经元极性。 PTEN和TSC1/2突变均与自闭症有关。,PTEN突变是导致自闭症公认的致病因素，近期对于PTEN蛋白以及PTEN蛋白缺失/突变在神经细胞功能中的研究表明，PTEN突变可导致细胞功能改变。在小鼠模型中，伴随着PTEN缺失的脑部细胞功能改变可使小鼠出现社交障碍。PTEN的信号通路功能紊乱通常伴随有其他自闭症相关基因/通路的变化,PTEN signaling in autism spectrum disorders.Curr Opin Neurobiol. 2012 Jun 2. Epub ahead of printZhou J, Parada LF.SourceDepartment of Developmental Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390-9133, USA.,代谢性谷氨酸受体c羧基末端结构域相关的蛋白质结构Enz R.Front Mol Neurosci. 2012;5:52. Epub 2012 Apr 23.Emil-Fischer-Zentrum, Institut fr Biochemie, Friedrich-Alexander-Universitt Erlangen-Nrnberg Erlangen, Germany.,代谢型谷氨酸受体（亲代谢型谷氨酸）通过与多种功能相关蛋白形成突触的信号复合物，从而调节细胞内的信号转导通路，控制多种生理的任务，包括神经元的兴奋性，学习和记忆。这是，其中亲代谢型谷氨酸组装与功能相关的蛋白质，如酶，支架，和细胞骨架的锚定蛋白。因此，代谢型谷氨酸受体相关蛋白可参与调节谷氨酸能神经传递。mGluRs和相关蛋白的功能障碍可能导致信号转导受损，最终导致神经系统疾病，如夜盲症，网瘾，癫痫，精神分裂症，自闭症谱系障碍和帕金森氏病,代谢性谷氨酸受体c羧基末端结构域相关的蛋白质结构Structure of metabotropic glutamate receptor C-terminal domains in contact with interacting proteins.Enz R.Front Mol Neurosci. 2012;5:52. Epub 2012 Apr 23.Emil-Fischer-Zentrum, Institut fr Biochemie, Friedrich-Alexander-Universitt Erlangen-Nrnberg Erlangen, Germany.,大部分代谢型谷氨酸受体类型的细胞内C-末端是受选择性剪接，并可以被进一步磷酸化和SUMO化修饰。以这种方式产生与不同细胞内功能蛋白的作用区域并调节谷氨酸受体。事实上，大部分已知的代谢型谷氨酸受体结合蛋白都是与C-末端结构域相互作用。在过去的几年中，许多实验室分析这些结构域的结构以及代谢型谷氨酸受体的C-末端与这些蛋白质的作用区域,代谢性谷氨酸受体c羧基末端结构域相关的蛋白质结构Structure of metabotropic glutamate receptor C-terminal domains in contact with interacting proteins.Enz R.Front Mol Neurosci. 2012;5:52. Epub 2012 Apr 23.Emil-Fischer-Zentrum, Institut fr Biochemie, Friedrich-Alexander-Universitt Erlangen-Nrnberg Erlangen, Germany.,代谢性谷氨酸受体c羧基末端结构域相关的蛋白质结构Structure of metabotropic glutamate receptor C-terminal domains in contact with interacting proteins.Enz R.Front Mol Neurosci. 2012;5:52. Epub 2012 Apr 23.Emil-Fischer-Zentrum, Institut fr Biochemie, Friedrich-Alexander-Universitt Erlangen-Nrnberg Erlangen, Germany.,其它环境因素的影响,Vanderbilt Kennedy Center, 4/22/2008 “环境与自闭症原因”研讨会“Environment and Autism Etiology” symposium 探讨各种可能毒性因素杀虫剂 ，重金属，细菌，维生素，药品，食品添加剂等。,感染相关的研究结果：1. Danish Medical Birth Register, 住院病人中有怀孕前三个月感染的人孩子患ASD几率增加几乎3倍。2. Grether等, 2010等报道在California研究发现新生儿低IgG往往是ASD的 高危因素3. Goines等, 2011 -Early Markers for Autism (EMA) 研究怀孕妇女的血 液中17种细胞因子与随访后诊断ASD进行相关分析，发现自闭症患儿母亲 血液中IL4，IL-5，gamma干扰素水平明显升高。4. Abdallah等（in press)Danish Historic Birth Cohort研究发现, 孕妇 羊水中TNF-和肿瘤坏死因子-与后代患自闭症风险相关。1993年发现 羊水中IL-4和IL-5水平与自闭症相关。总体来说，羊水中的细胞因子比母 体本身的细胞因子更好的反应胎儿情况。许多证据表明母体感染以及某些 细胞因子的水平是与自闭症密切相关的。有趣的是，在European Medicine Agency (EMA)和 Danish Historic Birth Cohort 研究中发现：IL-4和IL- 5在血清和羊水中均有增高。这些发现均有待进一步的研究。,5. 第三项研究表明，自闭症患儿母亲在妊娠中期血液中白细 胞介素4（IL-4），白细胞介素5（IL-5）和-干扰素明显 增加。6. 自闭症是遗传、环境共同作用的复杂的神经精神疾病。最近 的研究表明，自闭症的致病因素中约有55%可以以环境因素 予以解释，37%可以以遗传因素解释。在环境因素中，产前 感染及免疫功能紊乱是十分重要的危险因子。,.,维他命D和自闭症Vitamin D and autism: clinical review.Koovsk E, Fernell E, Billstedt E, Minnis H, Gillberg C.Res Dev Disabil. 2012 Sep-Oct;33(5):1541-50. Epub 2012 Apr 21.SourceInstitute of Health and Wellbeing, University of Glasgow, Caledonia House, Dalnair Street, RHSC, Yorkhill, Glasgow G3 8SJ, UK. eva.kocovskaglasgow.ac.uk,自闭症中氧化应激相关的生物标志物Oxidative stress-related biomarkers in autism: systematic review and meta-analyses.Frustaci A, Neri M, Cesario A, Adams JB, Domenici E, Dalla Bernardina B, Bonassi S.Free Radic Biol Med. 2012 May 15;52(10):2128-41. Epub 2012 Apr 18.SourceUnit of Clinical and Molecular Epidemiology, IRCCS San Raffaele Pisana, 00166 Roma, Italy.,Clin Epigenetics. 2012 Apr 10;4(1):6.A macroepigenetic approach to identify factors responsible for the autism epidemic in the United States.Dufault R, Lukiw WJ, Crider R, Schnoll R, Wallinga D, Deth R.SourceFood Ingredient and Health Research Institute, Ocean View, HI, USA. .,在2005至2010年期间，美国接受特殊教育服务的6-21岁儿童中，自闭症残疾类别的儿童数量增加了91，而总体的儿童数量下降了5。残疾类别中,广泛性发育障碍患儿接受特殊教育服务的需求不断上升。膳食转录因子导致的基因表达的改变可影响神经发育，如锌的不足或缺乏，或暴露于环境中的有毒物质，汞或有机磷类农药。但不同的地理环境、种群间的基因表达模式存在差异。在北美对氧磷酶-1的基因变异与自闭症相关，但在意大利两者却没有相关性。表明基因与环境存在相互作用的区域特异性。,打预防针会造成自闭症吗？,医学界认为证据不充分Hannah Poling v. Secretary of Department of Health & Human Services: case: 02-1466VU.S. Court of Federal ClaimsOffice of Special Masters (vaccine court )但是2001年起，汞防腐剂不再用于 MMR 疫苗),Autism?,七、自闭症儿童的教育与康复,自闭症儿童并不像感官残疾和肢体残疾儿童那样有明显的身体障碍，从身体发育和外表上来看，和正常儿童大致相同。但是，作为一种广泛性发育障碍，自闭症儿童在心理发展的各个方面都有比较明显的特点。自闭症一般发病在3岁之前，在婴儿期就有一些症状和表现，我们可以在日常生活中通过观察儿童的行为特征来发现某些问题，并及早进行干预。,自闭症儿童早期干预的重要性,自闭症儿童在婴儿期就有一些症状和表现，家长要有相当的敏感性，及时发现问题，在专家的指导下进行干预。医学界的研究表明岁是自闭症患者的最佳干预期，是对其预后效果起决定性作用的关键期。,自闭症早期干预的经验启示,语言训练和社会交往能力的培养是自闭症儿童早期干预的重要内容；早期干预中运用行为矫正原理和方法的重要性； 早期干预必须建立家庭学校社区的服务网络；在积极开发治疗性和补偿性干预方案的同时，需要特别注重综合性的早期预防体系的规划和培植。（杨广学.服务导向的广义特殊教育模式）,自闭症儿童早期干预的主要措施,生物医学干预教育心理训练家庭-社区模式,现行的自闭症介入治疗,应用行为分析 (ABA)分段試训练 (Lovaas Method:Discrete Trial Training or DTT)关鍵行为训练 (UC Santa Barbara Dr. Bob Koegels Pivotal Response Training or PRT)机会教育 (Incidental teaching)社交故事 (Social Stories)个性发展時間 (Developmental. Individual Difference Relationship-Based Model, or DIR/Floortime)感觉整合 (Sensory Integration)图卡对换系統(Picture Exchange Communication System, or PECS),应用行为分析 (ABA),分段尝试训练 (Lovaas Method:Discrete Trial Training or DTT)适用于教 自助 (self-help)， 语言 (receptive language)，模仿，与游戏。 举例：教小英梳头Trial 1: 拿起梳子的尝试1. instruction( 引言 ): “小英，拿起梳子”2. Prompt ( 协助 ) verbal (口头), “小英， 把手伸过去拿梳子。model(示范), 做給她看，希望她能模仿physical, 扶著小英的手去拿梳子gesture(姿势)，指着梳子3. response: 正确，部分正确，错误 (包括无反应)4. Feedback (回馈) /consequence: “哇，小英好棒啊!”5. inter-trial interval (ITI):几秒钟的停顿,应用行为分析 (ABA),关键行为训练 (UC Santa Barbara Dr. Bob Koegels Pivotal Response Training or PRT)关键行为进步，許多其它毛病也有希望孩子动机(motivation)不足，因此乱发脾气，吵闹不停，心神不安，无精打采，不听从，或者逃课。Response to multiple cues: 过分挑剔外來的刺激 (stimulus overselectivity)尽量让孩子选择以孩子为主导中心使用自然的增強物也奖励尝试 (attempts)混拌生疏的(acquisition) 与熟悉的 (maintenance) 教程,应用行为分析 (ABA),机会教育 (Incidental teaching)孩子主导注意观察孩子对任何声音，手势，文字，物体显示兴趣(可以在客厅放很多玩具， 或者在饭桌摆满不同点心。老師接着与孩子互动，加一两个字句，换句话说， 等等。等孩子的反应提供支助着重自然情境中进行教学，认定与奖励有時可故意藏孩子的鞋子或筷子，试探孩子是否询问。 也可以故弄玄虚，看孩子会不会察觉与反应。 比方說，孩子要果汁，你給他香蕉。,社交故事 (SOCIAL STORIES)DEVELOPED BY CAROL GRAY,1 针对孩子回避社交场合，觉得在社交场合笨拙而冷漠。试着让自闭症孩子能从别人的立场着想 心思理论 (theory of mind)2借图片和文字了解社交场合可預期的情況与社会讯息 (social clues)故事与行为动机（害怕) 而非行为本身（吵闹)正向不強调如何減少害怕，強调如何增多大人离开時仍有安全感3用第一人称，現在式写,要简短，直接了當。高功能孩子可参与写作，文字句子要合适孩子年龄与程度。可附加图卡，相片，符号，录音带，录影带，或玩偶等加強效果。包括描述句(descriptive)， 心思句(perspective)，导引句(directive)，和提醒句(control)。,社交故事举例 (排队),1在学校我们有时候要排队。2我们排队上体育课，图书馆，或操场。3有时我们要排队时很兴奋，因为去操场真好玩。4兴奋没关系，但是一定要用走的，不能用跑的争先恐后，以免出意外，使我的朋友或者我自己受伤。5我要试着用走的去排队。1， 2， 3 =描述句；4=心思句；5=导引句。,地板时间 (STANLEY GREENSPANS FLOORTIME),家长接受训练后，借游戏，试着进入孩子的世界与他搭配。例如孩子一直用手搓一块布，不要把布拿走或不让他搓，你也去搓，让你的手渐渐靠近他的手，看他在两手接触时的反应。又例如用故意逗弄(playful obstruction)把一个会说话的孩子喜欢的玩具故意放在门外，看孩子如何语言反应。关键在由孩子主导而与孩子连接和搭配。 (engage),感觉统合 (SENSORY INTEGRATION),在触觉(tactile system), 空间感(vestibular system), 与运动神经(proprioceptive system) 三方面借不同的运作(摸不同软绵绵或硬梆梆东西，走平衡杆，荡秋千)，改善平衡。,图卡对换系统一(PICTURE EXCHANGE COMMUNICA