抗生素

1,各类抗生素介绍,2,3,重点介绍以下类抗生素：,-内酰胺类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素,4,-内酰胺抗生素(-Lactam Antibiotics),5,-内酰胺抗生素的结构特征,指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用, 抑制细菌的生长。因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学 性质不稳定易发生开环导致失活。,6,-内酰胺抗生素的分类,1）青霉素类(Penicillins)2）头孢菌素类(Cephalosporins）3）非经典的-内酰胺抗生素,7,-内酰胺抗生素的分类,8,青霉素类与头孢菌素类结构特征比较,均含COOH，呈酸性、与碱可成盐,均含内酰胺环，张力大、易水解,五元氢化噻唑环,六元氢化噻嗪环,抗菌谱窄,抗菌谱广,9,一、青霉素及半合成青霉素,10,抗生素之父-弗莱明,1928，实验室1945，获诺贝尔奖,细菌生长抑制区域,正常细菌生长区域,11,12,13,青霉素G 青霉素X 青霉素V,青霉素N 青霉素K,青霉素F 双氢青霉素F,14,(一)青霉素结构组成,15,1）白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭2）COOH，酸性，可成盐，溶于水，PG-Na易吸潮； PG-K引起局部疼痛,Penicillin理化性质,16,青霉素的稳定性,水溶液：4，保质24h,pH=4,青霉二酸,OH-,青霉酸,碱性,酸性,水解,17,在碱或某些酶的作用下易水解：,例：-内酰胺酶,OH-或,18,为什么penicillin不可口服？为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水？,19,给药方式,用钠盐和钾盐的粉针剂；肌肉注射；临床用现用现配。,20,青霉素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。,青霉素的过敏反应,21,内源性过敏原 生产、储存、使用中-内酰胺环开环自身聚合，产生青霉噻唑蛋白、多肽的高聚物。,外源性过敏原 原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子杂质,过敏原,22,临床用途,治疗G+感染的首选药物，用于G+引起的局部或全身感染；对大多数球菌有效（肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌）；副作用小。,23,4070年代，PG疗效确切，作用强，几十万单位/1天，疗程3-5天；目前几百几千万单位/1天，疗程7天左右,24,缺点：过敏反应、不耐酸、抗菌谱窄、不耐酶、耐药性；,优点：安全、价廉、疗效确切,使用存在的问题？,25,青霉素的构效关系,26,(二)半合成青霉素,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素,27,1、耐酸的半合成青霉素,特点：侧链具有吸收电子团，从而阻止了侧链羰基电子向-内酰胺的转移，对酸稳定。,28,2、耐酶的半合成青霉素,特点：1）侧链含大体积的取代基, 阻止化合物与PG 酶活性中心结合，保持了药物的活性； 2）既耐酸又耐酶，可口服。,29,1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,氨苄西林、阿莫西林等,3、广谱的半合成青霉素,30,特点：酰胺侧链含极性基团：氨基、羧基、磺酸基， 广谱抗菌。,6-APA是半合成青霉素的原料,(三)半合成青霉素制备,第一步：降解PG，生成6-APA,32,第二步：6-APA与相应的侧链酸缩合,第三步：与有机酸反应成盐,33,典型药物：阿莫西林,側链为对羟基苯甘氨酸有一个手性碳原子临床用于治疗泌尿系统、呼吸系统等感染,34,青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率,35,二、头孢菌素及半合成头孢菌素,36,母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成; 四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小;环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定。,37,（一）概 述,38,(二)半合成头孢菌素结构改造部位,39,（三）半合成头孢菌素分类,40,第一代头孢菌素,头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine),头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定( Cefradinel),41,第二代头孢菌素,头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛( Cefuroxime) 头孢丙烯( Cefprozil),头孢雷特( Ceforanide) 头孢替坦( Cefotatan) 氯碳头孢 (Loracarbef),42,第三代头孢菌素,头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢地嗪 (Ceftizoxime) (凯福隆) (莫敌),头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶(Ceftazidime) （菌必治) (复达欣、凯复定),43,第四代头孢菌素,头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime) (马斯平),头孢唑兰(Cefozopran) 头孢瑟利(Cefoselis),44,（四）半合成头孢菌素合成方法,45,典型药物：头孢氨苄,作用：一代头孢，G+；口服效果好,46,典型药物：拉氧头孢,5位S被O置换成氧头孢烯类，为全合成开辟的新路，对G-敏感；对酶稳定。,47,五、半合成头孢菌素的特点,48,三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,49,非经典的-内酰胺抗生素,氧青霉烷类(Oxypenam)青霉烯类(Penem)碳青霉烯类(Carbapenem)单环的-内酰胺类(Monobactam)-内酰胺酶抑制剂,50,氧青霉烷类(Oxypenam),51,2.青霉烯类 (Penem) ,52,3.碳青霉烯类(Carbapenem),53,第一个全合成单环-内酰胺类抗生素；对-内酰胺酶稳定，抗绿脓杆菌活性显著；与青霉素类和头孢类无交叉过敏发应；,4. 单环-内酰胺抗生素,氨曲南(Aztreonam),54,5 . -内酰胺酶抑制剂,保护与其组合的-内酰胺抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用,高度特异性，只攻击-内酰胺酶；对人体细胞无毒性；使酶灭活是自杀型、不可逆的；本身具有抗菌活性；,临床常用：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种,55,四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) ,56,四并苯结构, 是由放线菌产生的,天然四环素有：,一、天然四环素结构特点,R1 R2 R3 R4四环素 H OH CH3 H 53年得到 口服土霉素 OH OH CH3 H 50年得到 口服金霉素 H OH CH3 Cl 48年得到 外用,57,广谱抗生素，G+、G-、部分立克次体、病毒、原虫等。,二、四环素类作用,58,三、四环素类作用机制,四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。,59,黄色结晶性粉末，味苦，水溶性小，酸碱两性；固态稳定，但光照和水溶液中不稳定。,四、四环素类理化性质,60,1、酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性 C4 N= 为碱性。可溶酸碱 临床用其碱，成HCl盐,61,2、稳定性：,1）酸性条件下不稳定：A. 酸性条件下发生消除反应 B. 生成无活性的橙黄色脱水物,62,2）碱性下不稳定：A. 酸性条件下发生异构化反应 B. C环打开，生成内酯结构异构体,63,3) 和金属离子发生螯合反应,与多种金属离子生成不溶性螯合物,64,4) 四环素与“梅花K”事件,65,氨基糖苷类抗生素,(Amiaoglycoside Aatibiotics),66,结构特点：具有氨基糖苷结构，呈碱性,药效特点：对G-有强的抗菌活性,抗菌机制：干扰蛋白质的合成,上市药物：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、 阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等,一、概述,来源：由链霉菌、小单孢菌和细菌产生,67,典型药物： 一、链霉素,结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍,含1个仲胺、2个胍基、1个醛基,68,2.理化性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定3)氧化还原性：-CHO基团,69,一、链霉素,第一个上市的氨基糖苷类抗生素；对结核杆菌作用最强，用于治疗各种结核病；对尿道感染、肠道感染、败血症等亦有效；与PG合用有协同作用；易产生耐药性；肾毒性、耳毒性；,70,71,72,73,大环内酯类抗生素,(Macrolide Antibiotics),74,一、大环内酯类开发历程,75,二、结构特点,为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH与一些糖类以甙键相连。,76,对多数G+和某些 G-有强的作用，对-内酰胺抗生素无效的支原体、衣原体等有特效，与其他抗生素交叉耐药小。,三、大环内酯类作用,77,四、大环内酯类作用机制,作用于敏感细胞的50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。,78,无色的碱性化合物：含叔胺结构，显弱碱性；易溶于有机溶剂；对酸、碱不稳定，在体内也易被酶水解。,五、大环内酯类理化性质,79,A：活性强 B:活性小,毒性大 C:活性小于A红霉素A为活性代表；B及C为杂质,1、1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：,典型药物：红霉素,80,红霉素的作用,对各种G-有很强的作用；耐药金葡菌、溶血性链球菌引起感染的