中脑导水管周围灰质在痛觉调制中的作用

1 1 中脑导水管周围灰质在痛觉调制中的作用中脑导水管周围灰质在痛觉调制中的作用 中脑导水管周围灰质 periaqueductal gray PAG 是位于中脑顶盖与被盖之间由一群小 而高密度的神经细胞围绕中脑水管构成的一片环形区域 其头侧达后连合水平 与第三脑室 的室周灰质相续 尾侧达蓝斑核首侧水平 与第四脑室底灰质相续 上丘和下丘共同构成其 背侧及背外侧边界 三叉神经中脑核及中脑束以及楔形核构成其外侧边界 动眼神经核 滑 车神经核 内侧纵束形成其腹侧边界 自从 1969 年 Reynolds 1 发现电刺激 PAG 可引发持 久的镇痛效应后 解剖 生理 药理等学科才开始对 PAG 的复杂结构和功能进行深入研究 并进一步发现 PAG 是中枢内源性镇痛系统的关键结构 处在承上启下的重要地位 2 故将有 关 PAG 参与痛觉调制的研究进展予以综述 1 PAG 的细胞构筑与纤维联系 大鼠 PAG 内细胞排列紧密 但是分布并不均匀 从尼氏染色的冠状切片上可以看出 从中心 向外周 大鼠 PAG 内神经元的面数密度 胞体直径逐渐增加 染色强度也逐渐增强 而且神 经元的面数密度由首侧向尾侧递减 3 根据细胞的形态及大小 Beitz 与 Mantyh 将大鼠 PAG 的神经元分为大梭形 小梭形 小双极 大三角形 小三角形 大多极 大星形 小多极 小星形 六类 每类神经元各有其形态及分布特点 3 5 根据细胞构筑的不同 Beitz 3 等将其 分为四个亚核 即背侧亚核 导水管背侧紧贴 中线两旁的狭小区域 背外侧亚核 中央导水 管背外侧广大区域 腹外侧亚核 导水管腹侧 及腹外侧的全部区域 及中央亚核 紧密围绕中 脑导水管的一圈灰质 这种亚核划分为较多学 者所引用 见附图 并且 Banlder 和 Carrive 6 等人经过对 PAG 的多年研究后认为 在 PAG 内的确存在着具 有一定长度 按首尾方向纵行排列的细胞柱 PAG 的传入纤维终止于柱内细胞 柱内另一些 细胞则发出传出纤维 这样 传入柱 传出柱 中间神经元构成了 PAG 内的柱式环路 columnar circuits PAG 所执行的所有功能均由此环路介导 PAG 和端脑皮质及皮质下结构 间脑 脑干 脊髓 小脑有着广泛的纤维联系 7 是与其复 杂的功能相适应的 2 PAG 参与的痛觉调制通路 目前研究比较清楚的痛觉调制通路有 1 脑干下行抑制系统 目前研究最多 了解最清楚的是脑干下行抑制系统 PAG 延脑头端腹 2 2 内侧区 rostral ventromedial medulla RVM 脊髓背角 三叉神经脊束核通路 包括中缝大 核 nucleus raphe magnus NRM 网状巨细胞核 nucleus reticularis gigantocellularis NRGC 网状巨细胞旁核 nucleus reticularis paragiagantocellularis NRPGC 和网状巨细胞核 部 nucleus reticularis paragiagantocellularis pars alpha NRGC 4 个核团 1969 年 Reynolds 1 证明电刺 PAG 可产生镇痛作用 继之 Satoh 等 8 9 证明用电刺激或微量注入谷氨酸 吗啡于脑干的 NRM 和 NRGC 时也产生同样的效应 因而 将由这些核团发出的下行通路命名为 下行抑制系 统 10 形态学研究表明 PAG 的传出纤维主要经由 NRM 中继后 发出 5 羟色胺能纤维投 射至脊髓背角和三叉神经脊束核浅层 少量 5 羟色胺能传出纤维终止在脊髓背角和三叉神 经脊束核浅层 NRGC 以直接投射方式发出去甲肾上腺素能纤维到脊髓背角和三叉神经脊 束核浅层 11 以往对 PAG 中缝背核 DR NRM 和 NRGC 的下行投射的研究 主要注意到 它们向脊髓背角或三叉神经脊束核浅层的投射 着眼点主要集中于对躯体伤害性信息的调控 1 8 14 近年来的研究表明 NRM 和 NRGC 内有较多的神经元投射至孤束核 NTS 说明它 们可能对 NTS 内来自颈 胸和腹腔的内脏伤害性信息的传递具有调控作用 这些都是值得深 入探索的问题 15 2 中脑边缘镇痛回路 mesolimbic neuronal loop in analgesia 韩济生领导的研究组在一系列 工作的基础上 提出了 中脑边缘 镇痛回路 的假说 即 PAG 伏核 nucleus accumbens 杏仁核 amygdala 缰核 habenula PAG 回路 16 近十几年来的研究可将 此环路总结如右图 17 附图 中脑边缘镇痛环路示意图 AMYG Amygdala 杏仁核 ARH Arcuate nucleus of hypothalamus 弓状核 DR Dorsal raphe nucleus 中缝背核 HEB Habenula 缰核 NAcc Nucleus Accumbens 伏核 NRM Nucleus raphe magnus 中缝大核 NTSC Subnucleus caudalis of spinal trigeminal nucleus 三叉神经脊 束核尾侧亚核 PAG Periaqueductal gray 中脑导水管周围灰质 3 脊髓 丘脑中央下核 Sm 腹外侧眶皮层 VLO PAG 脊髓环路 唐敬师 18 等研究发现 损毁 Sm 易化大鼠伤害性行为反应 电刺激或化学刺激 Sm 或 VLO 则抑制伤害性行为反应和脊 髓背角神经元的伤害性反应 并且这些效应可被损毁或抑制腹外侧眶皮层 VLO 或导水管周围 3 3 灰质 PAG 的活动所取消 伤害性刺激和手针刺激可激活 Sm 神经元的活动 损毁 Sm 或 VLO 可 明显减弱由强电针兴奋细纤维产生的镇痛 而对弱电针的作用无明显影响 推断 Sm VLO 可能 通过激活脑干下行抑制系统 在脊髓和三叉水平调制伤害性感受的传入 而针刺激活细纤维产 生的镇痛作用也可能是通过兴奋该系统实现的 Sm 或 VLO 内微量注射吗啡 5 羟色胺 5 HT 谷氨酸钠产生明显的抗伤害效应 这些效应可分别被其各自的受体拮抗剂阻断 Sm 或 VLO 或 PAG 内注射 氨基丁酸 GABA 明显减弱吗啡 5 HT 或谷氨酸钠诱发的抑制 而 注射 GABA 受体拮抗剂荷包牡丹碱抑制伤害性行为反应并增强吗啡和 5 HT 谷氨酸钠诱发 的抑制 4 下丘脑弓状核 ARH 中缝背核 蓝斑 PAG 通路 由于脑内 内啡肽能神经元几乎全部集 中于 ARH 19 而 内啡肽又是脑内重要的阿片类镇痛物质 因此 围绕 ARH 的镇痛作用 人们 进行了大量深入细致的研究 ARH 神经元兴奋可在中缝背核 蓝斑及 PAG 内释放 内啡肽 改变上述核团的神经元活动 从而产生镇痛作用 20 21 5 边缘系统 外侧缰核 中缝背核 PAG NRM 蓝斑 脊髓背角 三叉神经脊束核通路 缰核主要 由髓纹接受边缘系统的传出冲动 从而影响脑干中缝背核 蓝斑核及 PAG 这些与痛觉调制及 针刺镇痛有紧密关系的核团的活动水平 进而影响伤害性传入冲动在三叉神经脊束核 脊髓 及脑干的传导过程 22 26 3 内源性痛觉调制系统的双向调节 内源性痛觉调制系统 endogenous pain modulating system 是一个以脑干中线结构为 中心 主要由 PAG RVM 和一部分脑桥背外侧网状结构 蓝斑核群和 KF 核 的神经元组成的 网络神经结构 其轴突主要经脊髓背外侧束 DLF 和腹外侧束 VLF 下行对脊髓背角痛觉 信息传递产生调制作用 目前 为多数学者认可的脑干内源性下行抑制系统为 PAG RVM 脊髓 背角 三叉神经脊束核通路 经脊髓背外侧束 DLF 下行对脊髓背角痛觉感受性信息的传入产 生抑制性调制 27 90 年代以来 卓敏和 Gebhart 针对 NGC 在痛觉下行抑制 易化中的作用进行了系列研究 并首次提出 下行易化系统是一个不同于下行抑制系统而独立存在的机能系统 28 下 行易化系统与下行抑制系统可能源于相同的中枢核团 但经由不同的通路传导 Dougherty 1970 曾报道 下行性抑制通路位于 DLF 而下行性易化通路则可能位于 VLF 卓敏 等的研究进一步证实 双侧切断 DLF 可明显减弱或取消由刺激 NRGC NRGC 而易化作用不受 影响或有所增强 脑干的羟胺能通路和去甲肾上腺素 NA 能通路共同构成了控制脊髓水平伤害性信息传 递的下行调控系统 5 HT 受体的激活不仅可以产生痛觉抑制作用 还可以引起痛觉易化 提 4 4 示 5 HT 伤害性信息的调制可能是经由多种 5 HT 亚型的介导实现的 29 30 蓝斑 蓝斑下核 的 NA 能神经元是另一个增强下行抑制的主要来源 延髓的 NA 能系统的去抑制可能也影响炎 症时下行易化效应的改变 最后 内源性神经降压素 neurotensin 也可通过 PAG RVM 抗伤害性神经环路来调节 疼痛信息传递 神经降压素能神经元及纤维主要分布 PAG 的腹内侧及腹外侧区 PAG 神经元 也表达大量的神经降压素受体并接受来自纹状体 杏仁核中部及外侧海马的神经降压素能纤 维的支配 神经降压素能轴突和 PAG 神经元形成突触并投射到 NRM 及临近网状结构 神经降 压素可能对伤害性刺激的反应具有双向调节作用 易化及抑制效应可能是神经降压素作用于 不同的受体 经不同的下行通路而实现的 因此 神经降压素能通路也可能使炎性痛觉过敏 时的下行易化调节作用增强 31 在组织损伤和炎症后 疼痛下行调节系统在功能上表现出可塑性 脑干的下行抑制及易 化系统是同时被激活的 当下行抑制及易化调节系统的失衡并引起内源性易化系统的效应增 高时 非伤害性刺激也可被感觉为疼痛 4 PAG 在针刺镇痛 AA 中的作用 大量研究表明 AA 是通过周围和中枢神经系统介导的 一些神经环路已被阐明 AA 激 活了体内的痛觉调制系统 在中枢神经系统的不同水平抑制了伤害性刺激的感受和传导 其 中 PAG 参与的神经通路有 1 PAG RVM 脊髓背角 三叉神经脊束核通路 这一下行性通路是 AA 的重要机理之一 2 中脑边缘镇痛环路 这一环路在介导 AA 与吗啡镇痛中起着重要作用 3 脊髓 Sm VLO PAG 脊髓环路 Sm 不仅是一个痛觉感受中枢 而且也是一个重要的丘 脑痛觉调制中枢 通过激活脑干下行抑制系统在脊髓和三叉水平调制伤害性感受传入 在针 刺兴奋细纤维产生的镇痛中起着重要作用 此三条通路已在前详述 不再赘述 中枢神经系统内的阿片肽及一些神经递质都参与了 AA 有的有利于 AA 有的不利于 AA PAG 参与的 AA 可能通过它们中的一些介导 1 内源性阿片肽 内源性阿片肽至少有三个家族 即脑啡肽 内啡肽和强啡肽 中枢阿 片肽的释放研究发现针刺后患者的脑脊液中 内啡肽含量增高 在不同脑区如 PAG 伏隔 核 杏仁体 缰核等 微量注射阿片受体阻滞药 纳洛酮 都可阻断针刺镇痛的作用以及吗 啡镇痛效应 通过微量注射脑啡肽 内啡肽与强啡肽的特异性抗体来研究针刺镇痛中不 同的肽的作用 发现 PAG 中主要是 内啡肽起作用 而脊髓中主要是强啡肽 A 和 B 起作用 5 5 2 5 HT 5 HT 是针刺镇痛的一个重要递质 利用药理学或化学的方法调节 5 HT 能神经元 或纤维可影响 AA 如 PAG 内微量注射 5 HT 受体阻滞药可减弱 AA 与吗啡镇痛 相反 刺激 中缝核团或鞘内注射 5 HT 或单胺氧化酶抑制剂均显著加强 AA 作用 临床也发现 5 HT 重摄 取抑制剂可加强 AA 反过来 针刺足三里后大鼠不同的脑区及脊髓中 5 HT 的合成与利用明 显增加 3 NA NA 对 AA 的影响有着部位的不同 在脑内特别是缰核与 PAG NA 对 AA 有拮抗作用 而在脊髓 NA 可加强 AA 含量测定的研究表明 AA 后脑内及脊髓中 NA 的合成与利用增加 但各脑区的含量降低 4 氨基丁酸 GABA GABA 对 AA 的作用也有两种 在脑内特别是 PAG GABA 有拮抗 AA 的作用 而在脊髓 GABA 可加强 AA 这方面己经有大量的药理学实验证明 5 其他 PAG 内微量注射孤啡肽和氯化钙可拮抗 AA 而注射催产素 神经降压素可加强 AA 其部分效应是通过内源性阿片肽介导的 5 c fos 原癌基因表达 近年来发现一种 c fos 基因参与脑功能活动的重要信号转导和调控过程 多种刺激因子 如缺氧 光线刺激 机械刺激 疼痛刺激等均可诱导中枢神经系统 CNS 中 c fos 基因的表 达 表达产物 Fos 是一种核内磷酸蛋白 在核内与另一家族原癌基因 c jun 编码的 Jun 蛋 白形成复合物 Jun 与哺乳动物基因转录因子 AP 1 结构 功能相似 故以 Jun AP 1 表示 Fos Jun AP 1 复合物与目的基因结合 激活目的基因的转录活性 从而干扰其它基因的转 录速率 通过上述过程 细胞外刺激信号转化为调节细胞核内基因表达的信号 产生细胞的 远期效应 针刺镇痛 全麻药以及伤害性刺激通过 Fos 与阿片肽靶基因相结合 调节 CNS 阿 片肽的水平来进行痛觉调控 研究表明脑啡肤基因 5 端 cAMP 反应区 CRE 可能是 Fos Jun Ap 1 复合体调节阿片肤基因的结合位点 32 34 Fos 作为脑功能活动的一种定位标记 可用于痛觉传导通路 镇痛机制的研究 譬如 利用 c fos 表达发现伤害性刺激及针刺均可激活的 PAG 腹外侧部这一重要的中枢镇痛部 位 神经元中 Fos 样免疫阳性反应与甲啡肽样免疫阳性反应的共存提示 PAG 中 c fos 可能对 前脑啡肽原基因表达有调控作用 35 内脏伤害性刺激可致 PAG 腹外侧部和背外侧部 孤束核 中缝背核 丘脑室旁核 室周核 背内侧核 臂旁内侧核 内侧缰核 杏仁复合体内侧部等核团出现 NOS Fos 双标神经元 提示 PAG 参与了内脏痛的调控 并且 NO 是调控内脏伤害性信息传递过程中的重要神经递质 36 应用大鼠上矢状窦旁硬脑膜刺激模型研究 PAG 在偏头痛中的作用 双标染色显示 5 HT 和 Fos 阳性细胞均聚集在 PAG 腹外侧 证实 PAG 腹外侧区神经元可能在偏头痛发作时兴奋 6 6 兴奋神经元部分属于 5 HT 能神经元 5 HT 是 PAG 重要的抑制性神经递质 PAG 内兴奋的 5 HT 能神经元参与下行损害抑制系统 抑制脑膜刺激引起的三叉血管系统兴奋 37 随着越来越多的新研究方法和手段的应用 人们对 PAG 的了解也更加深入 探索 PAG 参 与痛觉调制的精确机制及结构和功能的对应关系仍是一项尚待深入的课题 1 Reynolds DV Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation Science 1969 64 444 445 2 Basbaum AI Fields HL Endogenous pain control system rainstem spinal pathway and endorphin circuity Annu Rev Neurosci 1984 7 309 338 3 Beitz AJ The midbrain periaqueductal gray in the rat I nuclear volume cell number density orientation and regional subdivisions J Comp Neurol 1985 237 4 445 4 Mantyh PW The midbrain periaqueductal gray in the rat cat and monkey a Nisal Weil and Golgi analysis J Comp Neurol 1982 204 4 349 5 Beitz AJ Shepard KB The midbrain periaqueductal gray in the rat I a Golgi analysis J Comp Neurol 1985 237 4 460 6 Bandler R Shipley MT Columnar organization in the midbrain periaqueductal gray modules for emotional expression TINS 1994 17 9 379 7 Cameron AA Knan IA Westlund KN et al The efferent projections of the periaqueductal gray in the rat a phaseolus vulgaris leucoagglutinin study I Ascending projections J Comp Neurol 1995 351 4 568 8 Satoh M Akaike A Nakazawa T et al Evidence for involvement of separate mechanisms in the production of the nucleus reticularis paragigantocellularis and nucleus raphe magnus in the rat Brain Res 1980 194 525 529 9 Satoh M Oku R Akaike A Analgesia produced by microinjection of L glutamate into the rostral ventromedial bulbar nuclei of the rat and its inhibition by intrathecal alpha adrenergic blocking agent Brain Res 1983 261 361 364 10 Basbaum Al Fields HL Endogenous pain control mechanism review and hypothesis Ann Neurol 1978 4 451 462 11 Takeshige C Sato T Mera T et al Descending pain inhibitory system involved acupuncture analgesia Brain Res Bull 1992 29 617 634 12 李云庆 施际武 大鼠中脑导水管周围灰质 大中缝核 三又神经脊束核尾侧亚核通路的 7 7 电镜研究 神经解剖学杂志 1994 10 234 238 13 Bandler R Shipley MT Colummar organization in the midbrain periaqueductal gray modules for emotional expression TINS 1994 17 379 389 14 Wang QP Nakai Y The dorsal raphe an important nucleus in pain modulation Brain Res Bull 1994 34 575 585 15 管振龙 张文斌 李继硕 中脑导水管周围灰质 中缝背核 中缝大核和巨细胞网状核 a 部向孤束核的定位投射 神经解剖学杂志 1997 13 4 397 404 16 韩济生 针刺镇痛及其有关的神经痛路和神经介质 生理科学进展 1984 15 294 300 17 李云庆 中脑边缘镇痛环路 中国疼痛医学杂志 2000 6 2 104 108 18 唐敬师 袁斌 一个新的痛觉调制通路的发现 西安交通大学学报 医学版 2002 23 4 329 332 19 Sofroniew M V Immunoreactive endorphin and ACTH in the same neurons of the hypothalamic arcuate nucleus in the rat Am J Anat 1997 154 283 20 Chronwall B M Anatomy and physiology of the neuroendocrine arcuate nucleus Peptides 1985 6 suppl 2 1 21 Millan M J Gramsch C Przewtochi R et al Lesions of the hypothalamic arcuate nucleus produce a temporary hyperalgesia and attenuate stress evoked analgesia Life Sic 1980 27 1513 22 包新民 大鼠缰核的传入投射 WGA HRP 法研究 解剖学报 1986 17 386 393 23 包新民 大鼠缰核的传出投射 WGA HRP 法研究 解剖学报 1987 18 148 152 24 于龙川 韩济生 从缰核到中脑导水管周围灰质的下行镇痛通路 科学通报 20 1599 25 张一红 程珍凤 刺激大鼠外侧缰核对脊髓背角神经元伤害性反应的影响 生理学报 1994 46 4 320 326 26 赵华 王绍 分别兴奋大鼠内侧和外侧缰核引起痛阈的不同改变 生理学报 1995 47 3 292 296 27 Willis WD Westlund KN Neuroanatomy of the pain system and of the pathways that modulate pain J Clin Neurophsiol 1997 14 2 31 28 卓敏 Gebhart GF 中枢痛觉调制 下行易化系统 生理科学进展 1993 24 252 254 29 Calejesan AA Chang MH Zhuo M Spinal ser