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如何选用抗生素 王炼红解读 解读内容 抗生素的分类及特点细菌的耐药机制目前常见的耐药问题药敏结果的解释 抗生素的分类 1 内酰胺类2 糖肽类3 氨基糖甙类4 大环内酯类5 四环素类6 磺胺类7 喹诺酮类8 其他单一药物类 氯霉素类 林可霉素类 呋喃类等等 一 内酰胺类 1 青霉素类2 内酰胺 内酰胺酶抑制剂复合物3 头孢类4 单环内酰胺类5 青霉烯类 一 青霉素类 1 青霉素G 抗菌谱 窄谱 对G 球菌及少数G 球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌 放线菌 螺旋体 G 杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌 有效 对G 杆菌及产 内酰胺酶的G 球菌无效 作用机理 抑制细菌细胞壁的合成 作用特点 一般情况下透过血脑屏障 但浓度低 脑膜炎时通透性增加 csf中浓度高 副作用 过敏 不能用于鞘内注射 2 半合成青霉素 共同特点 与血浆蛋白结合力高 难透过血脑屏障 种类 1 氨基青霉素 氨苄西林 阿莫西林 抗菌谱 广谱 偏重G 菌 产道 肠道 胆道感染可选用 对绿脓 金葡菌及产超广谱 内酰胺酶的G 杆菌无效 2 羧基青霉素 羧苄西林 替卡西林 及脲基青霉素 阿洛西林 美洛西林 哌拉西林 抗菌谱 对G 杆菌 包括绿脓 及产青霉素酶的金卜有效 3 耐青霉素酶的青霉素 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 双氯西林 奈夫西林 抗菌谱 集中在G 球菌 包括产青霉素酶的葡萄球菌 二 头孢类 第一代头孢 头孢噻吩 头孢匹林 头孢拉定 头孢唑啉等 抗菌谱 广谱 偏G 菌 对肾有一定毒性 口服剂型为先锋 及头孢羟氨苄 第二代头孢 头孢西丁 头孢孟多 头孢呋辛 头孢尼西等 抗菌谱 广谱 对G 菌不如第一代 对G 菌不如第三代 对绿脓 沙雷氏菌有效 无肾毒性 与青霉素有交叉过敏 第三代头孢 头孢噻肟 头孢曲松 头孢他定 复达兴 头孢达胺 头孢咪唑 头孢哌酮 头孢唑肟 头孢哌酮 广谱 对G G 菌均有效 包括绿脓 厌氧菌 适应于呼吸道 尿路 腹腔感染 无肾毒性 头孢他定 广谱 比氨基糖甙类毒性轻 小儿 老人均能耐受 第四代头孢 头孢匹罗 头孢吡肟 马斯平 头孢唑兰 头孢瑟利 头孢立定 特点 对细菌细胞膜的穿透性更强 与 内酰胺酶的亲和力减低 对 内酰胺酶的稳定性更强 对强致病菌如金葡菌等的抗菌作用增强 特别对链球菌 肺炎链球菌有很强抗菌活性 与第三代头孢有交叉耐药 亚胺培南 泰能 美洛培南 美平 等 特点 与青霉素类结构稍有不同 此类抗生素对 内酰胺酶的水解具有更强的抵抗力 使得它们对许多G 菌和G 菌有广谱抗菌活性 对ESBLs菌有效 注意 当用亚胺培南3 7天无效时 应尽早考虑以下可能 MRSA 耐药铜绿 TB 真菌 CMV 卡氏肺 三 青霉烯类 氨曲南 唯一的单环内酰胺类 仅对需氧的G 菌有显著活性 四 单环内酰胺类 五 内酰胺 内酰胺酶抑制剂复合物 酶抑制剂三种 克拉维酸 棒酸舒巴坦三唑巴坦 他唑巴坦 常用的复合制剂有 氨苄西林 舒巴坦 舒氨西林阿莫西林 棒酸 安灭菌替卡西林 棒酸 特美汀头孢噻肟 舒巴坦 舒噻肟先锋必 舒巴坦 舒普深哌拉西林 他唑巴坦 他唑西林 二 糖肽类 万古霉素 壁霉素 替考拉宁 机理 抑制细菌细胞壁合成 作用位点与 内酰胺类不同 抗菌谱 对青霉素过敏的G 菌对 内酰胺类耐药的G 菌耐苯唑西林的金葡菌 MRSA 均有效某些肠球菌副作用 肾毒性 经肾排泄 血透透不出 耳毒性 Drip过快时可引起上身潮红 BP下降 红人综合症 作用特点 快速杀菌 对酶稳定 蛋白结合力低 血中有效浓度低 体内分布广 脑膜炎时csf中可达到有效浓度 口服不吸收 可用于伪膜性肠炎 壁霉素 替考拉宁 抗菌活性比万古强数倍 对部分VRE有效 主要从肾排泄 进csf不多 不良反应比万古小 三 氨基糖甙类 庆大霉素 链霉素 妥布霉素 卡那霉素 丁胺卡那 奈替米星等作用机理 在核糖体水平抑制蛋白质的合成 低浓度 抑菌 高浓度 杀菌 由于他们受氨基糖甙灭活酶的影响各不同 致使抗菌谱有些差异 抗菌谱 主要为G 杆菌或者与作用于细胞壁的抗生素协同 联合使用以治疗某些耐药的G 菌 如肠球菌 作用特点 不透过血脑屏障副作用 肾毒性 耳毒性 N M阻滞 可引起呼吸肌麻醉 致呼吸停止 丁卡 G 杆菌及部分G 球菌 金葡菌 对庆大及妥布耐药的G 杆菌感染使用丁卡往往有效 但对庆大及丁卡均有效时 宜选用庆大 庆大 对呼吸道感染无效 不能代替青霉素 四 大环内酯类 红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 乙酰螺旋霉素 白霉素等机理 在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成 抗菌谱 G 菌 低浓度 抑菌剂 高浓度 杀菌剂 副作用 胃肠道反应大 孕妇不宜 静脉给药时高浓度引起静脉炎 五 四环素类 代表药 四环素 米诺环素 多西霉素等 作用机理 在核糖体水平抑制G 和G 菌蛋白质合成 抗菌谱 广谱 对衣原体 支原体 立克次体 螺旋体均有效 副作用 胃肠道反应重 二重感染 儿童牙齿发育受影响 六 磺胺类 作用机理 抑制细菌的叶酸代谢抗菌谱 广谱 对G 菌 G 菌 衣原体 某些原虫 弓形虫 均有效作用特点 可透过脑脊液 是流脑首选药物 csf中浓度可达血中40 80 副作用 WBC 溶血药物热肾损 碱化尿液 减少肾损 七 喹诺酮类 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星等 作用机理 抑制细菌DNA旋转酶的活性 不同药物有不同抗菌谱 应分别进行试验抗菌谱 广谱 G G 菌尤对肠杆菌科有效 作用特点 口服吸收完全 半衰期长 组织和细胞内浓度高 疗效好 儿童孕妇不宜 神经病变不宜 氟罗沙星 洛美沙星 对G 球菌作用加强 比环丙沙星至少强4倍 增强了对厌氧作用 半衰期大大增强 八 其他单一药物类 一 氯霉素 广谱 偏G 菌 对厌氧菌效果好 影响蛋白质合成 分布广泛 csf中浓度高 胸水腹水浓度高 乳汁 胎盘易透过 故妊娠 哺乳期间禁用 二 林可类 林可霉素 氯林可霉素作用机理 抑制DNA合成林可 抗菌谱主要为G 菌 对厌氧菌有效氯林可 对G 菌有效 对厌氧菌尤有效 对G 菌无效 三 呋喃妥因 在核糖体水平上抑制蛋白质的合成与组装 仅用于治疗泌尿道感染 因为它在其他体液中的浓度极低 新型抗菌药物 利奈唑胺 对耐药葡萄球菌对耐药肠球菌均有良好的疗效 对耐药肺炎链球菌对厌氧菌亦具抗菌活性 对革兰阴性菌作用差达托霉素 MRSA 感染性心内膜炎 细菌耐药机制 一 细菌产生灭活酶或钝化酶 使抗菌药物失活或结构改变 最主要的耐药机制 二 细菌药物作用靶位改变或数目改变 使之不与抗菌药物结合 三 细菌细胞膜渗透性改变 使抗菌药物不能进入菌体内 四 细菌主动将药物外排机制 细菌通过主动外排作用 将药物排出菌体之外 五 细菌生物被膜的形成 细菌分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包绕形成细菌生物被膜 也是导致耐药的原因之一 1 内酰胺酶 多数临床常见致病菌均可产生 内酰胺酶 由革兰阳性菌产生的 内酰胺酶以葡萄球菌属产生的青霉素酶最重要 而在革兰阴性菌中 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 愈来愈受到重视 主要由肠杆菌科细菌如肺炎克雷伯杆菌 大肠埃希氏菌等细菌产生 ESBLs大部分由质粒介导 近年来 在革兰阴性杆菌中高水平表达的染色体介导的AmpC酶已渐成为临床上面临的严重治疗问题 AmpC酶为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶 可引起革兰阴性杆菌对第三代头孢菌素及单环类抗生素耐药 2 氨基糖苷类钝化酶某些G 菌 金葡菌和肠球菌产生 目前有三类 乙酰转移酶 AAC 磷酸转移酶 APH 核苷转移酶 AAD 分别通过乙酰化作用 磷酸化作用和核苷化作用灭活此类抗生素 氨基糖苷类抗菌药物钝化酶可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团 使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低 3 氯霉素乙酰转移酶某些G 菌 葡萄球菌和D群链球菌产生 使氯霉素失去抗菌活性 4 红霉素酯酶和其他灭活酶某些G 菌如大肠 链球菌和葡萄球菌产生 目前常见耐药问题 一 耐苯唑西林的葡萄球菌 MRS 一 耐药机制葡萄球菌染色体上编码产生青霉素结合蛋白2 PBP2 的一段外源性基因 MecA基因 通过位于染色体的辅助基因 调节基因得以表达PBP2 导致和 内酰胺类药物的亲合力降低 二 意义MRS通常对多种抗生素耐药 包括其他 内酰胺类抗生素 氨基糖苷类 大环内酯类 克林霉素类和四环素类 多重耐药常提示有MRS的可能 若为MRS株 则对所有的 内酰胺类抗生素均无临床疗效 体外测试敏感应报告为耐药 MRS轻度感染者 可用利福平 复方新诺明或环丙沙星治疗 MRS严重全身感染 必须用万古霉素 二 超广谱 内酰胺酶 ESBLs Extended spectrum lactamases 一 特点 1 主要由克雷伯菌属和大肠埃希氏菌等肠杆菌科细菌产生 2 由质粒介导 往往由普通的 内酰胺酶基因TEM 1 TEM 2和SHV 1突变而来 分类学上属于2be组酶 3 可被克拉维酸抑制 4 临床上应报告对所有青霉素类 头孢菌素和氨曲南耐药 二 治疗原则 推荐使用的抗生素 碳青霉烯类抗生素 如亚胺培南 美罗培南 氨基糖苷类抗生素 如阿米卡星 头霉烯类抗生素 如头孢西丁 内酰胺酶抑制剂复合制剂等 三 高产头孢菌素酶 AmpC酶 一 定义是由革兰氏阴性杆菌产生的染色体介导的头孢菌素酶 后来发现也可由质粒编码 常由阴沟肠杆菌 枸橼酸杆菌等肠杆菌科细菌产生 二 特点 1 不被克拉维酸 CA 所抑制 舒巴坦和三唑巴坦的抑制效果亦很差 但可被低浓度的氨曲南或邻氯西林抑制 2 三代头孢菌素是弱的诱导剂 如不正确使用三代头孢菌素 能产生突变的耐药株 导致耐药菌的流行 三 AmpC酶和ESBLS的区别 四 治疗原则 不宜使用三代头孢菌素 邻氯西林体外实验能抑制AmpC酶活性 但临床上无治疗效果 内酰胺酶抑制剂的复合制剂不应用于治疗高产AmpC酶耐药株感染 且克拉维酸是很强的诱导剂 碳青霉烯类抗生素治疗效果最好 四代头孢菌素与AmpC酶的亲合力低 且能快速通过细菌的外膜屏障 与PBP结合 可作为经验用药 四 碳青酶烯类水解酶 能明显水解碳青霉烯类抗生素的 内酰胺酶 在Bush分类中属B组金属酶 五 氨基糖苷类高水平耐药 HLAR 的肠球菌当抑菌环 10mm时 提示肠球菌对庆大霉素敏感 其可与青霉素 氨苄西林协同用药 无抑菌环形成则不能 提示无协同作用 严重的肠球菌感染 如心内膜炎 需要用青霉素或氨苄西林加一种氨基糖苷类抗生素联合治疗 六 耐万古霉素的肠球菌 VRE VRE的检测方法 纸片扩散法VRE可分为VanA VanB VanC三型 VRE感染的危险因素 头孢菌素 万古霉素的大量使用 住院时间长 严重疾患等 七 耐青霉素的肺炎链球菌 PRP 1 耐药机制 PBP的改变2 用苯唑西林代替青霉素测试青霉素的敏感性 此法仅适用于无生命危险感染的患者 临床常见多重耐药菌的药物选择 几种高度耐药菌感染的抗菌药选用 几种高度耐药菌感染的抗菌药选用 几种高度耐药菌感染的抗菌药选用 几种高度耐药菌感染的抗菌药选用 药敏规则 Yersiniapestis耶尔森氏菌 表2K 表2 所有 内酰胺类抗菌素 对于沙门菌属和志贺菌属分离株 只有氨苄西林 喹诺酮和甲氧苄啶 磺胺甲恶唑可用于常规试验与报告 除此外 对于沙门菌属的肠道外分离株 应测试并报告氯霉素和一种三代头孢菌素 第1代头孢和第2代头孢在体外可能表现对于沙门菌属和志贺菌属有活性 但临床却无效 故不应报告为敏感 氨基糖苷类药在体外可能表现对于沙门菌属和志贺菌属有活性 但临床却无效 故不应报告为敏感 大肠杆菌对氟喹诺酮类药易产生耐药 故应避免使用 或在治疗3 4天后重复药敏试验 肠杆菌属 枸橼酸杆菌属和沙雷菌属在间隔3 4天后 应重复做三代头孢菌素的药敏试验 绿脓杆菌在治疗3 4天后 应重复药敏试验 铜绿假单胞菌和不动杆菌常对氨苄西林 一代头孢菌素和二代头孢菌素耐药 对于粒细胞减少的病人 铜绿假单胞菌感染或其它严重感染的病人 要用最大剂量的抗假单胞菌青霉素或头孢他啶和氨基糖苷类联合治疗 嗜麦芽窄食单胞菌因产生金属酶 故常表现为对碳青霉烯类抗生素天然耐药 临床上可选用复方新诺明 特美汀 多西环素 氟喹诺酮类药 头孢他啶 舒普深等治疗 黄杆菌常表现为高度的多重耐药 但常对万古霉素敏感 对青霉素敏感的葡萄球菌对其他青霉素类 头孢类 内酰胺 内酰胺酶抑制剂复合物和碳青霉烯类也是敏感的