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申请换发医疗机构中药制剂批准文号的技术资料要求河北省药品检验所冯丽 1 需要报送的资料 1 名称及命名依据2 处方来源及方解3 制备工艺研究4 近一年配制制剂批次和数量5 原辅材料 内包装材料来源及质量标准6 制剂质量标准及起草说明7 室温留样的稳定性考察数据8 有关该品种安全性评价9 临床总结 2 一 名称及命名依据 一 名称中文名 汉语拼音 二 命名依据 3 例如 名称 复方丹参片汉语拼音 FufangDanshenPian命名依据 采用主要药材名加剂型名 因为是复方制剂 故加 复方 二字 4 要求 1 药品名称应符合药品命名原则 5 中药制剂命名原则 6 单味药制剂命名原则 药材名加剂型命名 例如三七片 益母草膏 7 复方制剂命名原则 1 采用用处方内主要药材名称的缩写加剂型命名 例如 香连丸 木香 黄连参苓白术散 人参 茯苓 白术 8 2 采用主要药材名加剂型名 并在前面加 复方 二字 注意 必须加 复方 否则与单味药制剂混淆 例如 复方丹参片 丹参 三七 冰片 9 3 采用主要药材名和功能结合并加剂型命名 例如 龙胆泻肝丸 龙胆 柴胡等 清肝胆 利湿热 清胃黄连丸 黄连 石膏等 清胃泻火 解毒消肿 10 4 采用药味数与主要药材名或药味数与功能结合 并加剂型命名 例如 六味地黄丸 熟地黄 山茱萸 牡丹皮 山药 茯苓 泽泻十全大补丸 党参等十味 温补气血 11 5 采用方内药物剂量比例或剂量限度加剂型命名 例如 六一散 滑石粉600g甘草100g 6 采用象形比喻结合剂型命名 例如 五子衍宗丸 7 采用主要药材和药引结合并加剂型命名 12 例如 川芎茶调散 川芎等 服用 茶水冲服注意 名称中必须有剂型名 13 2 不得使用容易混淆或暗示功能疗效的名称3 不得使用人名 代码等命名4 不得与已上市国家药品标准中的药品名称重复 14 二 处方来源及方解 15 一 处方 按君 臣 佐 使顺序列出全部药味及用量要求 1 药材名称一定要使用药典 或药材标准 名称 不得使用习用名或简写名称 例如熟地 熟地黄丹皮 牡丹皮寄生 桑寄生 槲寄生 枣仁 酸枣仁 16 2 炮制品一定要注明 注明方法要规范 例如 山萸肉 山茱萸 制 炒白术 白术 炒 黄连 制 黄连 吴茱萸制 另有酒制 姜制等有些特殊炮制方法药典未收载的应在质量标准起草说明中详细列出炮制方法 17 3 有些药典已单列的炮制品 要使用药典收载的名称例如 川乌 制 制川乌甘草 蜜炙 炙甘草石膏 煅 煅石膏何首乌 制 制何首乌栀子 炒焦 焦栀子黄芪 蜜炙 炙黄芪 18 4 某些毒性较大未经炮制的药材直接入药时 应在品名前冠以 生 字 以免误用 例如 生川乌生草乌 19 5 处方量要求为制成1000个单位的量片剂 1000片胶囊 1000粒颗粒剂 1000g口服液 1000ml糖浆剂 1000ml丸剂 浓缩丸 1000g注 全药粉的丸剂不必调成1000个单位 20 二 处方来源医院制剂多为临床经验方 说明临床使用情况 三 方解按君 臣 佐 使组方原则分析处方配伍 用中医理论阐述功能与主治 21 三 制备工艺研究 22 一 制备工艺详细列出全部制备工艺过程 要求 各步工艺的参数要明确 23 二 工艺流程图 24 三 工艺研究1 说明所选工艺的依据 应查阅有关文献 针对各味药材所含有效成分来确定生产工艺 25 2 工艺参数确定的依据 1 原粉工艺粉碎细度 出粉率 贵细药 毒性药材的加入方法 成品率 灭菌方法等均需考察 26 2 提取工艺提供工艺考察的数据 说明选择有关参数的依据及所采用的设备等 以水煎煮为例 需考察 加水量 煎煮时间 煎煮次数等 应以某种代表性成分或出膏率等为指标进行考察 以确定最佳生产工艺 27 3 纯化工艺提供纯化工艺的考察数据 说明选择有关参数的依据 以醇沉工艺为例 需考察 提取液浓缩后的相对密度 说明测定温度 或体积 加入乙醇的浓度 加入乙醇的量或加入乙醇后的溶液含醇量 操作温度及醇沉时间等 28 4 浓缩与干燥工艺考察或说明浓缩与干燥所采用的设备 方法 温度 压力等 含有挥发性成分或遇热不稳定成分的药液浓缩与干燥时 应考察其存留情况 29 3 剂型选择依据 1 辅料选择依据及来源 2 制剂成型工艺条件考察 30 四 提供三批中试产品生产记录 一般为处方量扩大十倍投料 批号投料量半成品量成品量成品率 31 四 近一年配制制剂批次和数量品名批号规格数量自检结果 32 五 原辅材料 内包装材料来源及质量标准 33 1 处方中药材的法定质量标准复印件中国药典2000年版 95年版 90年版 以最新版为准 卫生部药品标准省级药材标准 34 2 无法定质量标准的药材应制定质量标准送省药品检验所复核质量标准参照药典格式书写 35 3 辅料的药用或食用标准复印件4 直接接触药品的药包材质量标准和药包材注册证复印件 36 六 制剂质量标准及起草说明 37 一 质量标准正文格式照中国药典现行版 2000年版 格式书写 38 例如 三七伤药片SanqiShangyaoPian 处方 三七52 5g草乌 蒸 52 5g雪上一枝蒿23g冰片1 05g骨碎补492 2g红花157 5g接骨木787 5g赤芍87 5g 制法 以上八味 除冰片外 草乌 三七 雪上一枝蒿等三味粉碎成细粉 冰片研细 其余骨碎补等四味加水煎煮二次 第一次2小时 第二次1小时 合并煎液 滤过 滤液浓缩至相对密度1 05 80 90 静置 吸取上清液浓缩至相对密度为1 40 80 90 的清膏 加入草乌 三七 雪上一枝蒿细粉 制成颗粒 干燥 加入冰片细粉 混匀 压制成1000片 包糖衣 即得 39 性状 本品为糖衣片 除去糖衣后显棕褐色 味微苦 鉴别 取本品10片 除去糖衣 研细 加甲醇15ml 超声处理1小时 滤过 滤液蒸干 残渣加甲醇5ml使溶解 作为供试品溶液 另取人参皂苷Rg1 三七皂苷R1对照品 加甲醇制成每1ml各含2mg的混合溶液 作为对照品溶液 照薄层色谱法 中国药典2000年版一部附录VIB 试验 吸取上述两种溶液各2 l 分别点于同一硅胶G薄层板上 以氯仿 甲醇 正丁醇 水 2 1 4 2 的下层溶液为展开剂 展开 取出 晾干 喷以10 硫酸乙醇溶液 在105 加热数分钟 供试品色谱中 在与对照品色谱相应的位置上 显相应的紫红色斑点 40 检查 应符合片剂项下有关的各项规定 中国药典2000年版一部附录ID 功能与主治 舒筋活血 散瘀止痛 用于跌打损伤 风湿瘀阻 关节痹痛 急慢性扭挫伤 神经痛见上述证候者 用法与用量 口服 一次3片 一日3次 或遵医嘱 注意 本品药性强烈 应按规定量服用 孕妇忌用 有心血管疾病患者慎用 贮藏 密封 41 二 质量标准内容1 名称要求同资料一 2 处方要求同资料二 3 制法文字要简练 关键的工艺参数要明确 42 4 性状性状项内容应依次描述制剂的颜色 外观形状以及气味 颜色和外观形状的描述与气味的描述之间用分号隔开 包衣丸应首先描述其包衣的颜色 然后对其除去包衣后的丸芯进行描述 包衣片应首先说明属何种包衣片 再对其除去包衣后的片芯颜色进行描述 胶囊剂品种应先说明其为硬胶囊 软胶囊或胶丸 再对其内容物进行描述 气雾剂 喷雾剂品种应先说明其剂型 再对内装药液进行描述 栓剂为外用制剂 只描述其颜色和形状 43 由于药材来源 产地 采收季节不同 以及产品批次 贮藏时间不同等原因 往往会造成药材及提取物的颜色出现差异 从而使成品的颜色不尽相同 因此颜色的描述通常为一个范围 描述顺序为先浅色后深色 例如 棕黄色至棕褐色 复合颜色描述则以辅色在前 主色在后 例如 黄棕色 即以棕色为主 黄色为辅 44 外用药和剧毒药不描述气味 不宜以不规范用词对颜色进行描 如 米黄色 豆青色 土黄色等 一般不宜用某中药材的气味作为药品气味的描述 45 5 鉴别 1 要求采用专属性强的鉴别方法 首选薄层色谱法 2 首选君药 臣药 毒性药及贵细药进行鉴别 3 一般处方十味以下选2 3味药进行鉴别 十味以上选3 4味药进行鉴别 4 药材原粉入药的也可同时采用显微鉴别法 46 6 检查应符合各剂型项下检查项目的有关要求 糖浆剂 合剂 口服液 等剂型应根据5批样品的实测数据制定相对密度 PH值检查项的限度 处方中含有毒性药材的 例如制川乌 制草乌 马钱子粉等应制定毒性成分的限量检查 47 7 功能与主治8 用法与用量9 规格要求 一定要固定规格 配制时要严格按标准规定的规格配制不得擅自更改 定规格时要根据设备情况及服用剂量确定 质量检验这是必检项目 48 10 贮藏按药典附录制剂通则要求 并根据产品的稳定性情况确定贮藏条件 11 有效期根据制剂稳定性试验结果确定 49 三 质量标准起草说明阐述质量标准中所列项目制定的依据 方法验证等 所有项目均需有说明 1 名称需要说明命名的依据 例如 当归养血丸 采用处方中主要药味 当归 名与功能结合并加剂型命名 50 2 处方需要说明处方来源 并说明原临床处方的用量与制剂处方的一致 临床处方多为一日剂量 应按倍数扩大为制成1000个单位的量 分别列出 51 3 制法 详见制备工艺研究资料 52 4 性状应以3 5批制剂样品为依据描述 列出批号及每个批号样品的性状 53 5 鉴别每一项鉴别均应说明鉴别方法选择的依据 方法的全部验证试验等 下面以显微鉴别法和薄层色谱鉴别法为例分别介绍其方法验证有关要求 54 1 显微鉴别法 显微特征选择的依据一个药材粉末在显微镜下有多个显微特征 比如当归 显微特征有纺锤形韧皮薄壁细胞 油室 导管 木栓细胞 淀粉粒等 收入标准时要选择有专属性且易观察到的特征收入标准 药典标准中当归一般收载其 纺锤形韧皮薄壁细胞 另外显微特征的描述语言要规范 建议参照中国药典用语 绘制显微墨线图 空白试验证明显微特征的专属性 55 2 薄层色谱鉴别法薄层色谱法是目前国家中药制剂标准中最常见的鉴别方法 它具有简便且专属性强的特点 是中药鉴别的首选方法 应选择合适的薄层板 展开剂及显色方法等色谱条件 使达到图谱清晰 分离度好 斑点明显 重现性好的要求 56 建立薄层色谱鉴别方法时应注意 供试品一般均需提取纯化 以提高色谱质量及可鉴别性 采用对照药材作对照时 对照药材溶液的制备应参照品种的处方量 制成适宜浓度的溶液 以使色谱具有可比性 操作环境的相对湿度和温度对色谱结果有一定影响 必要时应予以说明 57 建立薄层色谱鉴别方法需考察的项目 论述选择该药味进行鉴别的理由 供试品溶液制备中提取溶媒 提取方法 提取时间等条件考察的结果 薄层板 展开剂 展开温湿度 展开距离 显色剂 显色方法等条件考察结果 专属性考察结果采用空白对照试验 证明所选方法的专属性 并附彩色照片 58 薄层色谱鉴别图谱 59 6 检查中国药典附录制剂通则项下收载的检查项目按其方法及限度检查即可 带黑色鱼尾号的项目均为必检项目 其限度无特殊原因不得更改 60 附录有些剂型项下还指定了一些检查项目 但未标鱼尾号 也无限度 例如糖浆剂规定 糖浆剂一般应制定相对密度 PH值等检查项目 61 因此如果是糖浆剂 在制定质量标准时应制定 相对密度 PH值 检查项 自定限度 在质量标准起草说明中需说明制定该限度的依据 一般根据5批样品的实测数据来确定限度 列出5批样品的实测数据 62 7 说明功能与主治 用法与用量 规格 贮藏等项目制定的依据 63 四 药检所对质量标准的复核意见及检验报告取近期配制的一批制剂连同质量标准及其该批制剂的自检报告等资料送市以上药品检验所 对标准进行复核 对制剂样品进行检验 由药检所出具质量标准复核意见 复核并规范修订后的质量标准及制剂检验报告书 注 送复核的制剂批号不得与制定质量标准的样品批号相同 64 七 室温留样的稳定性考察数据 65 一 试验要求 采用制剂正式包装 在室温条件对制剂的质量情况进行考察 取样点一般为0月 1月 2月 3月 6月 12月 18月 24月 考察项目为质量标准所列项目 装量及重量差异除外 样品批数为3批 66 二 资料要求 1 以文字形式说明 1 样品情况