热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位

热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位,吴稚冰杭州市第一人民医院集团杭 州 市 肿 瘤 医 院,GlOBOCAN 2010,GlOBOCAN 2010,消化道肿瘤治疗主要手段,肿瘤,TCM：中医药BSC：对症支持治疗,主要治疗手段,辅助治疗手段,肿瘤热疗发展了500年走向精准,磁共振温度成像,氢原子共振频率f=42.56(MHz)xB测量得到的参数 T1, T2, D温度变化会影响共振参数测量,温度场磁共振成像,Pennes Bioheat Equation（潘尼斯生物热物理公式）,相控阵列射频聚焦加热,NRL-X采用温场核磁共振成像指导下相位阵列射频聚焦加热的三维适形深部肿瘤热治疗,美国Pyrexar公司的BSD3000,美国 INSIGHTEC公司磁共振引导下的HIFU,ExAblate 2000 ExAblate uses Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound,热疗联合放疗,热疗联合化疗,热疗联合放化疗,热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,化疗联合热疗治疗食管癌的Meta 分析,研究纳入11个RCT，其中一篇为发表在International Journal of Hyperthermia，其余均为中文文献。研究共纳入641例患者，热化疗组331例患者，单纯化疗组310例患者。,李征, 等. 中华肿瘤防治杂志(2013) 20(1), 61-66.,Study Design,Esophageal Cancer,Stage:-,KPS70,Age: 65 y (41-79),Radiotherapy(60-66Gy，1.8-2.1Gy/F，5F/week,6-7weeks+Chemo(DDP25mg/m2d1-d5+5FU450mg/m2d1-d5/4-6 cycles)+Hyperthermia within 2 hours of RT(BSD2000 system,42.5/1h,2F/w,6-12F),78 cases,primary tumor response: 31 (39.7%) exhibited a complete response (CR) of the primary lesions, 43 (56.4%) exhibited a partial response (PR) and 3 (3.9%) cases exhibited stable disease (SD). The total response rate (CR + PR) of the primary tumor to the trimodal treatment was as high as 96.1%.,Results：,小结,热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,图像引导下的热消融,MR引导下的HIFU消融,1例肺癌患者，左侧胸痛，PETCT发现左侧肋骨病变，MR提示肋骨破坏，接受MR引导下HIFU治疗,磁共振扫描后勾画病变肋骨的靶区，然后将超声聚焦在靶区范围，同时MR提供实时测温和热图，自动描绘T90温度曲线,原发灶无法切除或出现肝脏转移，其他远处转移除外,结果：,结论：与同期患者比较，HIFU联合化疗能够改善III/IV期不能手术胰腺癌患者的生存时间，毒副反应可以接受。,结果,联合治疗组30月OS率61.7% 95% (CI) 48.2-73.9 ，达到首要终点；对照组30月OS率也有57.6% (95% CI 44.1-70.4；联合组中位OS 45.3月 vs 对照组 40.5 月(P = 0.22)；联合组和对照组PFS分别为16.8 月 (95% CI 11.7-22.1) 和9.9 月 (95% CI 9.3-13.7)，3年PFS率联合组和对照组分别为27.6%和10.6%，p=0.025。,结论,RFA联合系统全身治疗达到较好的30月OS率，但与单纯全身系统治疗没有统计学差异；RFA联合全身系统治疗比单纯全身治疗提高了3年PFS率和中位PFS；值得进一步III期临床研究。,热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,腹腔热灌注化疗简史,1977,1979,2000,Future,腔内灌注管理系统,首次临床应用加热噻替派治疗腹膜假粘液瘤,更多研究相继证明热疗与化疗联合应用抗肿瘤的有效性,1980,1990,日本外科医生提出腹腔灌注疗法与肿瘤细胞减灭术相结合,开展一项针对消化系来源的腹膜恶性肿瘤的前瞻性非随机临床II期研究,肿瘤细胞减灭术与腹腔热灌注化疗在世界多个医疗中心广泛用于各种腹膜恶性肿瘤,2010,腹膜假粘液瘤，腹膜间皮瘤，结直肠、胃、卵巢腹膜转移瘤的治疗标准仍需进一步评估,Today,腹腔热灌注化疗的药物选择,影响腹腔内化疗效果的药物因素主要是不同化疗药物的选择，其次是增效剂的不同选择。一般认为，抗癌药物的选择应遵循以下几点要求：药物必须能通过自身或其代谢产物有效杀死肿瘤细胞；有低的腹腔通透性及小的腹膜刺激；有较强的穿透肿瘤组织的能力；能很快从血浆中清除。低脂溶性及高分子量的药物，由于其在腹膜内的弥散速度较慢，清除缓慢，故有较好的效果。,腹腔热灌注化疗的药物选择,常用药物：紫杉类，伊利替康，吉西他滨，培美曲塞，顺铂，卡铂，BLM，阿霉素、表阿霉素、IFO、奈达铂，丝裂霉素，羟喜树碱，氟尿嘧啶或氟尿苷等；常用的联合方案有顺铂5Fu/氟尿苷（FUDR），顺铂+依托泊苷（足叶乙苷），卡铂5Fu等，紫杉类+铂类；亦有采用IL2、TNF及IL2/CIK细胞联合腹腔内注入等免疫治疗；近来研究发现紫杉醇和泰索帝均为高分子量、非水溶性化合物(紫杉醇8539、多西紫杉醇8619)，不易被血管吸收，在腹腔内滞留的时间较长，且二者对癌细胞的杀灭作用与药物浓度呈正相关且耐受性良好，因此紫杉类药物是腹腔灌注给药的理想选择之一。,Marchettini研究发现腹腔给予多烯紫杉醇(docetaxel)90 min后腹水中药物浓度是静脉给药时的2500倍，腹水中药物AUC是血浆AUC的976倍，腹腔给药后腹壁、胃、结肠组织中的药物浓度明显高于静脉给药时的浓度。邹多武等实验发现用腹腔注射和静脉注射两种不同的方式给予卡铂(carboplatin，CBP)后，24 h时腹腔给药的AUC值比静脉给药的AUC高17倍。,腹膜恶性肿瘤行肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的疗效,这种强有力的局部治疗方式能够提高部分腹膜转移瘤患者生存率。目前，这种治疗方式只在II期临床研究和少量III期临床研究中显示出其疗效。,结论,Tristan D A Systematic Review and Meta-analysis of the Randomized Controlled Trials on Adjuvant Intraperitoneal Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer. Annals of Surgical Oncology 2007.14(10):27022713,Meta分析,腹腔热灌注化疗能延长胃癌患者生存期，不增加并发症,胃癌预防性热灌注化疗的应用研究,PF 方案联合顺铂腹腔热灌注化疗术后辅助化疗治疗局部晚期胃癌的临床研究,胃癌D2根治术,Results: Clinical data of patients,DFS,The median disease free survival time (DFS) of patients was 40.8m with 95% confidence interval (31.6-50.0 months),OS,Results: Survival time,The median overall survival time (OS) was 48.0m with 95% confidence interval (34.9-61.1 months),INT0116 Study Chemoradiotherapy PFS 30m,OS 35m, Chemotherapy PFS 19m,OS 26m,Results: Adverse reactions,小结,热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,OPTIMA研究,使用纳米热敏脂质体包裹化疗药物，利用温度控制脂质体内药物释放,STL（热敏脂质体）：二棕榈酰基-胆碱磷酸-二硬脂酰-乙醇胺；STL：单层球形结构，直径：160nm；阿霉素包裹于STL中，比例0.2:1。,STL37时在血清中十分稳定；39-42 时能迅速释放包裹的阿霉素(42 时10s内释放95%)；共聚焦显微镜显示，在42STL-DOX相比37时细胞核摄取更多的阿霉素；体内研究显示：荷瘤鼠静脉注射STL-DOX 5mg/kg 联合HIFU局部加温，肿瘤在2天后迅速消退。,结果,治疗组ORR 89%，对照组ORR55%，HR0.65，P0.01；治疗组mOS79m，对照组mOS53.6m，HR0.63，p=0.0198；,结论：热敏脂质体阿霉素静脉注射联合射频消融能够显著改善部分晚期肝癌患者的近期有效率和OS,热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；,晚期胃癌腹水中分离的Exosomes加热后诱导肿瘤特异性CTL细胞应答,18例病理证实的胃癌患者（伴有癌性腹水），在室温下采集400g癌性腹水，将癌性腹水在42.8C水浴加热4小时。经高速离心后收集上清液（含Exosomes微囊体）备用。Western Blot法检测Exosomes；结果HSP70和HSP60大量表达。由此制备的Exosomes能刺激活化DC细胞并且诱导CTL细胞应答。证明热应激能够增强Exosomes的免疫原性。,癌性腹水中高速离心分离出来的Exosomes,HSP70 和HSP60,Cytokine secretion,CTL activity assay,Mixed lymphocyte reaction assays,Exosomes derived from heat-treated malignant ascites are able to promote dendritic cell maturation and induce a tumor-specific cytotoxic T lymphocyte (CTL) response,Zhong H, et al. Int J Hyperthermia, 2011, 27(6):604-611.,CONCLUSION: Exposure to heat stress can improve the immunogenicity of exosomes obtained from malignant ascites of gastric cancer patients.,CIK细胞腹腔热灌注治疗晚期肝癌,研究目的：CIK细胞腹腔灌注联合腹部热疗对局部晚期肝癌的疗效治疗方案：局部晚期肝癌31例（无手术和TACE适应症） 年龄：28-61岁 分期：-（无腹腔外转移） 外周血50ml，分离单核细胞进行体外培育（7-10d） 3.2-3.6*109水平进行腹腔内注射，2次/周，8次/cycle 灌注后2小时进行腹部热疗。直至进展或难以耐受 评价标准：有效率，副反应，免疫功能改变，TTP，OS,结果：,有效率,免疫功能,TTP and OS,TTP: 6.1m OS : 8.5m,Side effects,Hyperthermia effects on Hsp27 and Hsp72 associations with mismatch repair (MMR) proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines,目的：加热会导致HSPs表达增加，观察HSPs对MMR（-/+）结肠癌细胞顺铂药物的增敏作用及可能机制。方法：HCT116+ch2 (MMR-) 和 HCT116+ch3 (MMR+) 细胞系采用顺铂或顺铂联合热疗处理 (42, 1h). 观察克隆形成率，细胞抑制率，免疫荧光法观测HSPs的在细胞中位置的改变。结果：对于dMMR的结肠癌细胞热疗使细胞对顺铂的敏感性降低了1.42倍，而对于MMR+的结