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1,系统性红斑狼疮的临床表现与治疗,Systemic Lupus Erythematosus, SLE,2,正确认识系统性红斑狼疮,是一种自身免疫性疾病（免疫紊乱所造成)不是传染性疾病不是遗传性疾病 （具有遗传倾向性）是一种慢性、炎症性疾病多种自身抗体、多脏器受累，病程迁延反复不是恶性疾病,Systemic Lupus Erythematosus, SLE（Lupus=Wolf）,3,流行病学,发病率 4-250/10万人，我国70/10万人 男:女 1:7-10，育龄妇女多见 发病与性别、年龄、种族等有关,4,消化系统,眼,血栓病态妊娠,血液系统,神经系统,肺,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥综合征,系统性红斑狼疮,发热,乏力、疲倦、消瘦,5,系统性红斑狼疮分类诊断标准 (ACR, 1997),*以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。敏感性97 、特异性89,6,狼疮性肾炎ISN/RPS（2003）分型,7,激素：如强的松、强的松龙、甲基强的松龙免疫抑制剂：环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素、来氟米特、他克莫司等非甾体抗炎药：用于发热、关节疼痛和肿胀、肌肉痛等。注意胃肠道不适、肾毒性、肝损害等其他：羟氯喹、雷公藤多甙、白芍总苷等,SLE治疗：主要依靠药物,8,环磷酰胺（CTX）,药理作用,周期非特异性烷化剂与DNA交联导致细胞凋亡CTX的免疫抑制作用抑制T和B细胞增殖，首先抑制B细胞抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应降低血清免疫球蛋白水平，减少抗体产生其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用弱影响细胞和体液免疫的所有成分，对体液免疫的抑制强于细胞免疫，主要作用于B细胞,9,CTX不良反应,生殖系统损害（常见）骨髓抑制泌尿系毒性 出血性膀胱炎，膀胱纤维化，移行细胞癌消化系统感染肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤,10,CTX治疗后发生持续停经的比例,short-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次long-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/ 1-3个月，15-24次short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经,Ann Intern Med 1993;119:366-9,26岁之前接受CTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者,11,抗疟药,基本作用改变细胞的微环境以干扰细胞功能抑制酶活性抗炎作用免疫抑制作用抗感染作用,12,不良反应,眼病变：视网膜病变：视野缺损、bull眼病变角膜沉积：虹视现象眼球调节反射障碍：视物模糊、聚焦慢其他胃肠道反应皮肤和头发受损心律失常,13,硫唑嘌呤（AZA）,药理作用,抑制嘌呤代谢，影响DNA,RNA和蛋白质合成免疫抑制抑制淋巴母细胞抑制细胞免疫和体液免疫反应对T细胞抑制明显抗炎作用减少单核细胞和中性粒细胞降低IL-6水平,14,不良反应,骨髓抑制肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤中毒性肝炎、胰腺炎、肝功能损伤者禁用脱发粘膜溃疡、口腔炎腹膜出血、视网膜出血、肺水肿肾功能不全病人应适当减量。,AZA：较为理想,可延长LN患者存活时间 在LN维持期，可达到与CTX相似的效果 白种人不良反应发生率低 但国内报道严重不良反应常见骨髓抑制肝损伤 对不良反应的发生，目前尚没有预防手段,16,来氟米特（LEF）,药理作用,抑制嘧啶的从头合成途径抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性靶细胞：活化的淋巴细胞抑制酪氨酸激酶的活性阻断细胞信号传导过程同时抑制T和B细胞的激活和增殖,17,不良反应,肝损：ALT升高血液系统：WBC下降其他：腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压致畸：妊娠妇女禁用,18,环孢素A（CsA）,主要作用在免疫反应的诱导期-抗原识别和克隆增殖阶段选择性抑制细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫主要抑制T细胞，影响 IL-2的激活和释放,药理作用,19,CsA 不良反应,肾毒性：突出不可逆性肾损：长期大剂量高血压 继发性肾小管损害导致水钠潴留肝损 淤胆型肝炎感染 机会性感染其他 齿龈增生、多毛、震颤、头痛、胃肠道反应不良反应较多，目前并不作为治疗LN的一线用药。,20,他克莫司（FK506）,药理作用,一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素通过干扰钙依赖性信号传导途径对T细胞有选择性抑制作用免疫抑制作用为CsA的10100倍，不良反应与CsA类似，但相对较轻临床上用于抗移植排斥反应一线用药，也可用于治疗SLE、RA等自身免疫病,21,不良反应,肝肾毒性神经毒性胃肠道反应升高血糖,22,雷公藤多甙,细胞毒药物,23,不良反应,性腺抑制：男性不育，女性闭经胃肠道症状骨髓抑制可逆性肝酶升高，血肌酐清除率下降皮疹、口腔溃疡,24,Belimumab (Anti-BAFF) 抗体,完整的人单克隆抗体 (IgG1 )Anti-BAFF对可溶性人BAFF具有高亲和力和特异性 不与细胞膜表面的BAFF结合抑制可溶性BAFF的生物活性,近50年FDA批准的首个治疗狼疮的新药,25,狼疮肾炎的治疗方案,26,NIH方案 静脉CTX（1g/次，每月一次，共6次） 之后每3月一次。欧洲方案 静脉CTX（0.5g/次，每两周一次，共6次） 继以AZA治疗（2mg/kg/d），至少应用2年。,27,吗替麦考酚酯（MMF）,狼疮肾炎维持期治疗的首选用药,28,MMF的作用途径,干扰DNA合成 ，抑制淋巴细胞增殖,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,霉酚酸,IMPDH,PRPP合成酶,鸟嘌呤,HGPRT酶,经典合成途径,补救合成途径,淋巴细胞,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,IMPDH,PRPP合成酶,其他体细胞,次黄嘌呤单核甘酸脱氢酶,29,MMF新进展,30,MMF vs CTX 诱导治疗LN,一项前瞻性、随机、双盲、阳性药物对照、平行、国际多中心临床研究（美国、加拿大、欧洲、南非和亚洲20个国家88家中心参加） n=370，活动性LN ( III/ IV) MMF（185）：0.5-1.5g/d Bid CTX （185）：0.5-1.0 g/m2/m 两组口服泼尼松，60 mg/d起逐渐减量 观察24周,31,不同种族的响应率,总体上，两组响应率相当：MMF组185例中有104例 (56.2%) 相应， IVC组185例中有98 例(53.0%) 响应。,32,霉酚酸酯用于狼疮性肾炎诱导治疗的系统回顾及荟萃分析,Mycophenolate Mofetil for Induction Treatment of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta analysis. J Rheumatol 2011;38;69-78,33,MMF诱导治疗狼疮性肾炎,方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究）618例病人（ MMF治疗308例， CTX治疗 310例）两组病人的基线资料匹配主要考察其肾缓解，其次是治疗期间的不良事件及长期随访数据。,34,缓解率,部分缓解率、完全缓解率、总缓解率两组无差异。,35,不良反应的比较,36,MMF对卵巢功能的保护,回顾性研究：96.1-06.461名女性SLE病人（58个LN，1个溶血性贫血，2个神经系统累及）。年龄14-45岁（1组平均30岁，2组平均27.5岁），治疗之前都有正常月经。方案：1组：39人，间歇 iv CTX（1g/m2）。2组：22人，5-7个月iv CTX（1g/m2）+甲泼尼龙后换MMF（2g/d ）。,Clinical and Experimental Rheumatology 2010; 28: 83-86.,37,两组疾病活动度同样控制,38,两组闭经和永久闭经的比较,闭 经,永久闭经,治疗初始年龄,CTX组比CTX-MMF组有4倍闭经及5倍永久闭经的高危风险。,39,诱导期可以选择CTX，但下述情况应首先选用MMF 对生育有要求者 肝功异常者对CTX不耐受或无效者,LN诱导期治疗,40,狼疮肾炎的治疗,诱导缓解期 诱导缓解期： 大剂量激素 环磷酰胺静脉， 每月一次 霉酚酸酯,维持期：环磷酰胺静脉 每3月一次 吗替麦考酚酯 硫唑嘌呤环孢素他克莫司,维持治疗期,41,59例LN病人 (III型12例，IV型46例，V型1例) 基线情况：CTX组慢性指数较MMF组低1.9分 (P=0.009) 余相似诱导缓解：激素+CTX 最长7个月 (0.5-1.0 g/m2静脉)维持治疗：随机分组，1-3年每3月一次静脉CTXAZA (1-3 mg/kg/日)MMF (0.5-3g/日),MMF在LN维持缓解中的作用,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,Kaplan-Meier Estimates of Patient Survival,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,维持期患者的病人生存率,AZA组生存率较CTX组更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX组4例，MMF组1例)受累肾脏的生存率三组相似 (CTX组74%，AZA组80%，MMF组95%),AZA,MMF,CTX,43,无死亡或慢性肾衰发生的存活率,72月随访,MMF,AZA,CTX,不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZA组优于CTX组 （P=0.009） MMF组优于CTX 组 （P=0.05）,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,44,维持治疗期间无复发率,17例复发 (CTX组8例，AZA组6例，MMF组3例)；MMF优于CTX (P=0.02) 。6例血肌酐增长 50%持续1月(CTX组3例，AZA组2例，MMF组1例),Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,MMF,AZA,CTX,累计无复发存活率,45,MMF组和AZA组的不良反应发生率低于CTX组,Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980,不良事件发生率,46,小 结,对于弥漫性增殖型性LN的患者：,CTX诱导缓解后，应用MMF或AZA维持治 疗，比用CTX长期维持治疗更加有效和安全。,47,Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial Frdric A Houssiau, Ann Rheum Dis 2010;69:20832089,Aza和MMF对于LN的长期免疫抑制作用,48,2002.7-2006.3 27个欧洲中心105名增殖型LN（III, IV, Vc or Vd ）治疗：GC/CY/AZA GC/ CY/MMF 基线资料：2组无统计学差异平均随访48个月 首要观察终点是肾病复发,Aza和MMF对于LN的长期免疫抑制作用,实验框架及病人分组,49,24h尿蛋白、血肌酐、血清白蛋白、C3、血红蛋白、ECLAM、SLEDAI、激素撤减2组都有改善，无统计学差异。,观察指标的比较,50,复发时间2组相当。MMF组有更少的复发，但无统计学差异。,复发情况,51,不良事件,Aza组血细胞减少更常见（14例：11例白细胞减少，2例贫血，1例白细胞减少和贫血）。,52,结 论,MMF和Aza对于LN的长期治疗都是有益的，MMF组有更少的白细胞减少。,53,比较MMF和AZA对狼疮肾病的维持治疗(ALMS),治疗失败的比例（%）,ASPREVA LUPUS MANAGEMENT STUDY (ALMS): MAINTENANCE RESULTS ANALYSIS BY RACIAL SUBGROUP.Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):125,54,副作用,白人间无明显区别亚裔间，MMF明显较AZA安全 严重白细胞减少：白人0，亚裔16%,Clin J Am Soc Nephrol 1: 925932, 2006,狼疮肾病的维持治疗（至少5年以上）,MMF Iv CTXAZA Iv CTXAZA = CyA长期维持：MMF优于AZA,V型LN的诱导缓解,MMF LEF AZA ACEI 安体舒通,妊娠用药：逐渐过渡到安全的药物,皮质激素泼尼松，10mg/d以下羟基氯喹安全硫唑嘌呤相对安全环孢素A相对安全吗替麦考酚酯停药6周以上CTX、MTX、LEF停药半年以上,带药妊娠更有利,59,高效免疫抑制剂。诱导期与CTX相当，维持期优于AZA。V型LN有效。安全性较好。生殖毒性小，孕前6周停药即可，适合育龄期女性患者使用。肝肾毒性小是最大优势。,MMF的特点小结,60,常用免疫抑制剂比较,61,吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识,“ 前瞻对照研究证实，其疗效与环磷酰胺相似或疗效更优，且副作用相对较轻。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发，长达3年的耐受性较好。 如经济条件许可，可考虑将MMF与环磷酰胺一样作为活动性狼疮肾炎诱导治疗的一线选择用药。”原文,吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识组,中华内科杂志2006年11月第45卷第11期,62,系统性红斑狼疮诊断及治疗指南,“ 激素联合MMF成为常用的诱导方案之一。在维持治疗阶段，有证据显示，由CTX转换为MMF或硫唑嘌呤的序贯治疗方案，在保证巩固疗效的基础上安全性更好。值得推荐。”原文,中华风湿病学杂志2010年5月第14卷第5期,中华医学会风湿病学分会,63,MM