贝伐珠单抗从基础到临床

贝伐珠单抗在CRC中的应用 从基础到临床,传统抗肿瘤药物的治疗理念,烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活,抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等,传统抗肿瘤药物的治疗理念抗细胞增殖作用,植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻,抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢,抗增殖药物的局限性,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,除抗细胞增殖药物治疗外，肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成,肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,什么是VEGF？,VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子,*Predominant molecular species,VEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用,VEGF在许多肿瘤中过度表达VEGF刺激肿瘤血管形成VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟,如何抑制VEGF？,抑制VEGF及其受体的策略,VEGF,VEGF 受体-2,正离子通道,通透性,抑制 VEGF的抗体(e.g. 安维汀),抑制VEGF受体的抗体,可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP),抑制VEGF受体的小分子 (TKIs)(e.g. PTK-787), P, P,P,P, P, P,P,P, P, P,P,P,迁移，通透性，DNA形成，生存,淋巴血管形成,血管形成,包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统,安维汀首个抗血管生成药物,重组、人源化单克隆抗VEGF抗体,1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939,安维汀：靶向精确抑制VEGF,安维汀：精确抑制VEGF，从而抑制血管生成,安维汀：抑制VEGF产生的3个效应,在临床前模型中VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡1,3,4*,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化,（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少,1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004,抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化,（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。,在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则,抑制VEGF可抑制新血管系统形成,（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管,临床前证据提示：血管系统在VEGF抑制消除的2-3周内再次出现生长VEGF抑制可阻止血管再形成，这是肿瘤进一步生长和微转移灶形成所必需,安维汀作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,化疗联合安维汀1 1 2肿瘤治疗的新理念,肿瘤治疗新策略,肿瘤治疗的新策略是从全局出发，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤，最大限度地控制和杀灭肿瘤。这种Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称 A+策略）已在国际上成为肿瘤治疗的新核心策略,临床实践证实：安维汀为多种肿瘤患者带来更长生存获益,对超过500,000名不同类型肿瘤患者的治疗证实，安维汀在一线治疗中得到生存获益（OS和/或PFS）,结直肠癌中VEGF过度表达,在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程。VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散,Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol 2003; 200: 183194,肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关,在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低,Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Runkel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276.Chen CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度 (p0.05),Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）,IFP, mm Hg,患者,-2,2,6,10,14,18,22,26,30,3,4,5,6,7,8,9,10,11,治疗前,第12天,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004,结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化,存活血管正常化：利于化疗药物分布安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了 46%,. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.,VEGFR-2,VEGFR-1,内皮细胞,VEGF,VEGF途径的靶向药物,安维汀mCRC一线治疗：AVF2107g研究,Hurwitz, et al. NEJM 2004,* 停止入组（ IFL + 安维汀组被证实安全性良好）,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL推注 + 安慰剂(n=411),IFL推注 + 安维汀 (n=402),5-FU/LV + 安维汀 (n=110),*,主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复安维汀：5mg/kg，每2周1次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL + Placebo IFL + 安维汀,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + PlaceboIFL + 安维汀,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p27.7,HR=0.58(95% CI: 0.340.99),HR=0.69(95% CI: 0.371.3),不论K-RAS状态，安维汀均有OS的获益,Ince et al. JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 202530,1.00.80.60.40.20,Proportion surviving,1.00.80.60.40.20,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,K-Ras mutant (n=78, 34/44),K-Ras wild-type (n=152, 67/85),K-Ras wild-typep=0.006,K-Ras mutantp=0.8,不同KRAS状态的缓解率,60,37,43,41,Response rate (%),706050403020100,IFL + 安维汀IFL + placebo,n = 230,Hurwitz et al. oncologist 2009,OS亚组分析,Subjects randomised to arms 1 and 2,Ince et al. JNCI 2005,安全性概况,*p0.01，与安慰剂相比,Hurwitz et al. NEJM 2004,患者（%） IFL+安慰剂 IFL+安维汀 （n=397） （n=393）,任何3/4级事件 70.4 84.9*导致研究中止的事件 7.1 8.4导致死亡的事件 2.8 2.660天死亡率 4.9 3.0,安维汀安全性良好,*p0.05,Hurwitz, et al. NEJM 2004,患者,(%),IFL +,安慰剂,(n=397),IFL +,安维汀,(n=393),出血,3/4,级,2.5,3.1,任何血栓栓塞事件,动脉,静脉,16.2,1.0,15.2,19.4,3.3,16.1,深静脉炎,3,级,6.3,8.9,肺部栓塞,4,级,5.1,3.6,任何高血压,3,级,8.3,2.3,22.4*,11.0*,任何蛋白尿,2,级,3,级,21.7,5.8,0.8,26.5,3.1,0.8,研究结论,AVF2107g是安维汀第一个III期临床研究，基于该研究结果，FDA批 准其用于转移性结直肠癌治疗，这是美国第一个获得批准上市的抗肿 瘤血管生成药物安维汀（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移 性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期无论KARS状态，患者均有临床获益安维汀安全性良好，不会加重化疗的毒性高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见,安维汀mCRC一线治疗：NO16966研究,主要研究终点安维汀联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4,Saltz, et al. ASCO 2007,最初为2组开放标记研究,XELOX +安慰剂 n=350,FOLFOX4 +安慰剂 n=351,XELOX + 安维汀n=350,FOLFOX4 + 安维汀n=349,XELOX n=317,FOLFOX4 n=317,当安维汀III期数据公布后，方案修改为 2x2 安慰剂对照研究,2003年6月 2004年5月,2004年2月 2005年2月,持续治疗患者PFS更优,Saltz, et al. JCO 2008,9.4,8.0,PFS estimate,7.9,10.4,PFS GeneralPrimary endpoint,PFS on-treatmentSecondary endpoint,Months,HR=0.83p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,Months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,FOLFOX4 or XELOX + placebo,FOLFOX4 or XELOX + 安维汀,On treatment: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001),Saltz, et al. JCO 2008,PFS（总体和持续治疗患者）,05101520,1.00.80.60.40.20,Probability of being progression-free,Progression-free survival (months),General: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023),安维汀安全性良好,Saltz, et al. JCO 2008,研究结论,NO16966达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化 疗方案可显著改善无进展生存期 维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗 联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益 安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见,安维汀mCRC二线治疗：E3200 研究,Giantonio, et al. JCO 2007,* 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,主要研究终点: overall survival次要研究终点: overall response rate,安维汀组显著延长总生存期,Giantonio, et al. JCO 2007,安维汀组显著延长无进展生存期,Giantonio, et al. JCO 2007,安维汀联合FOLFOX4显著提高缓解率,Giantonio, et al. JCO 2007,* FOLFOX4 + 安维汀 与 FOLFOX4相比: p0.0001,FOLFOX4(n=271),FOLFOX4 +安维汀(n=271),安维汀(n=230),客观缓解 (%)*,8.6,22.7,3.3,完全缓解 (%),0.7,1.7,0,部分缓解 (%),7.9,21.0,3.3,安维汀安全性良好,Giantonio, et al. JCO 2007,*包括心肌缺血与脑血管缺血,研究结论,与单用FOLFOX4相比，安维汀联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者：总生存期和无进展总生存期显著延长客观缓解率显著提高 该研究结果支持安维汀联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案,中国注册研究：ARTIST (BO20696),Previously untreated mCRC(n=214),mIFL(n=72),BV+mIFL(n=142),PD,PD,mIFL: 伊