CRF发病机制与防治

慢性肾衰竭的发病机制与防治,中山大学附属第一医院肾内科 纪玉莲,FMC ESRD Patients in 2002 A Global Perspective,涉及全球230多个国家(67亿人口),透析患者全球110万,以每年7%的速度增长,预计2010年透析人数可达250万,发达国家CKD发病率为6.5-10%,全球CKD的概况,FMC ESRD Patients in 2002 A Global Perspective,美国 CKD2000万 ESRD:1981年92.8/百万 2002年333.2/百万(3.5倍),2000-2010年透析费用预计达1.1亿美金,2002年ESRD费用170亿美金,占美国医疗费的6.7%,全球CKD的概况,我国CKD的现状,18,000,000 CKD患者 80,000100,000 透析患者1,100,000 每年新增终末期肾病患者,全球CKD的概况,全球CKD的概况,CKD被视为一种静悄悄的“流行病”正在全球无情地蔓延，被称为沉默的“杀手型”疾病，已成为全球性公共卫生事件全世界透析人群呈明显增长趋势由透析所发生医疗费用日益增长,2000年,2002 年,美国肾脏基金会(NKF)成立了“改善 肾脏病预后的初步行动( K/DOQI) ”的学术 组织，颁布了CKD的定义和分类标准,提议每年3月份的第2星期四定为“世界肾脏日”,全球CKD的概况,全球CKD的概况,干预不断进展的CKD能延缓CRF的病程 措施包括合理的降血压彻底的减少蛋白尿（0.5g/24hr）低蛋白饮食降血脂抑制醛固酮PPAR-r激动剂，阻断TGF-作用维甲酸合理纠正代酸中药、抑制氧化应急反应 等,CRF与CKD的诊断与分期,K/DOQI 对CKD的定义 肾损害3个月，肾损害是指肾结构或功能异 常,伴/不伴GFR降低，表现为下列之一病理异常(慢性改变)和/或有肾损害指标，包括血、尿成份异常或影 像学检查异常 2. 有或无肾损害, GFR60 ml/ min /173m2 3个月,Natianal Kidney Foundation,NKF,2002,CRF与CKD的诊断与分期,我国CRF分期与国际通用CKD分期的比较,CKD分期及发病率,分期12 34 5,ESRD( 90),发生率 * 64% 31% 4.3% 0.2% 0.2%,RRT,* 发生率为20岁的成年人的比值 AJKD 2002; 39 ( Suppl 1 ) : S49.,HD, CAPD, Stage 3 = 47,000 PMP,肾小球滤过率ml / min / 1.73 m2,CKD分期的意义,NKF提出CKD定义和分期概念并进行规范化，首次在国际上建立了共同的诊断标准，已被临床工作者广乏接受和认可，至今已引用了8年在肾脏病的早期诊断、预防和指导临床治疗方面做出很大贡献对延缓CKD的进展、降低ESRD的发生率，统一观察疗效和提高患者的生存质量起到重要的推动作用,CKD分期存在的争论,对K/DOQI 推荐的Cockcroft-Galt(CG)公式和简化MDRD公式进行GFR估算准确性的质疑芬兰人群研究：按CG公式 老年人群CKD发病率 58.5% 按MDRD公式 相同人群发病率 35.8%东南亚6项研究：年龄相近的人群用CG公式得出的发病率高于 MDRD公式的结果不同民族CKD发病率也不同 高加索人和非洲美国人的发病率高于拉丁美洲人群公式是否适合体表面特殊人群尚未可知根据肌酐水平测算的GFR：分析方法的标准化可引起误差肌酐本身代谢可受多种因素影响,CKD分期存在的争论,分期的影响因素根据指南分期CKD的发病率过高 CKD13期高达10%CKD4期以上70岁老人居多，GFR的下降是年龄因素 还是CKD并不明确指南要求以尿试纸条进行蛋白尿检测筛选CKD患者的方 法是否严谨对现行分期的新认识 有学者建议取消1、2期，将3-5期改为轻、中度肾损害及终未期肾衰竭3期改进或重新选用合适的方法评估肾功能美国国家健康和营养调查(NHANEC)对慢性肾病流行合作研究采用的公式（the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation,CKD-EPI）重视年龄、性别、种族等因素，避免肌酐值的干扰评价误差小于MDRD，准确性更高,CRF的病因,慢性肾实质病变原发性或继发性的肾小球疾病慢性肾小管间质疾病肾血管疾病梗阻性肾病先天性和遗传性肾病国外：糖尿病肾病、高血压肾病、慢性肾炎、多囊肾等我国：慢性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、多囊肾等,慢性肾炎糖尿病肾病高血压肾病,CRF进行性恶化的共同机制,基础疾病的活动“健存”肾单位学说矫枉失衡学说肾小球高滤过学说(高灌注、高压力引起高滤过) 肾小球上皮细胞足突融合,系膜细胞和基质显著增生, 肾小球肥大,继而发生硬化 肾小球内皮细胞损伤,诱发血小板聚集,导致微血 栓形成,损害肾小球而促进硬化 GBM 通透性增加,蛋白尿增加而损伤肾小管、间质,CRF进行恶化的共同机制,尿毒症毒素学说 殘余肾单位不能充分排泄代谢废物和不能降解，包括数百种小、中、大分子物质 内分泌激素积蓄引起毒性作用和内分泌功能障碍： EPO、活性VitD 肾小管萎缩和间质纤维化蛋白尿学说脂质代谢紊乱 上述过程形成恶性循环,肾功能不断恶化 ，是一切CKD发展至尿毒症的共同途径,ACEI,心血管系统： 血管收缩 心肌肥厚 重塑肾脏: 肾素 水钠潴留肾上腺素: 醛固酮 儿茶酚胺脑: 交感兴奋 ADH,血管紧张素原,乳糜酶、组织蛋白酶,血管紧张素,血管紧张素,AT-1 AT-2 AT-4,血管收缩PAI-1内皮素氧应切力,无活性肽,缓激肽,血管舒张NO前列环素氧应切力,ACE,Tabibiazar R,2001,CRF进行恶化的共同机制,AT在肾衰竭中的作用,靶器官,CRF进行性恶化的共同机制,炎症介质和细胞因子学说 NO 扩张血管，增加肾血流量 抑制系膜细胞的增殖和收缩 调节肾素的释放及全身血压 抑制血栓的形成 Ang 血管收缩 TGF- 促进肾间质缺血、纤维化 血小板源性生长因子（PDGF） 血管加压素 糖皮质激素 ,CKD进行性肾损害的危险因素,日本医学介绍2007年第28卷第6期,高血压引起肾损害的机制,直接促进肾硬化增加肾小球内压和系膜细胞机械应激,促进肾纤维化增加黏附分子ICAM1等的表达,促进炎症细胞浸润 控制CKD患者血压是保护肾功能的首要方法 严格控制达到降压目标,尤其伴有蛋白尿者,蛋白尿引起肾损害的机制,肾小球足突上皮细胞损害，肾小球硬化进展蛋白尿中各种成分通过补体活化的途径,通过膜攻击复合物沉积损害肾小管和间质脂蛋白与肾小管上皮细胞反应,诱导趋化因子的表达补体活化活性氧引起肾小管上皮细胞损伤甚至凋亡,诱导炎症细胞活化,产生炎性细胞因子和血管活性肽,诱导内皮素( ET) 21、转化生长因子( TGF) 2表达,促进肾间质缺血、纤维化,蛋白尿引起肾损害的机制,MDRD和REIN 研究的结果表明： 蛋白尿 1g/日的CKD, GFR34ml/min/年; 蛋白尿3g/日的CKD, GFR 达7 14ml/ min/年大量蛋白尿未合并高血压的CKD患者,尽管每年GFR 下降速度为7ml/min,若不及时处理,由于大量蛋白尿的高滤过，约7年内可进展至ESRD,肾小球毛细血管高压,肾小球对大分子物质通透性,蛋白质在近端曲管被浓缩,大量蛋白质被肾小管重吸收,内溶酶体与内浆网蛋白堆积,刺激炎症和血管活性基因,成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质,肾疤痕化,蛋白尿促进肾损害的机理,全身和肾小球血压,肾小球肥大,ECM 合成,FSGS,生长因子、炎症因子（TGF21、PDGF、 IL26、PAF、 TXA2）,肾小管损害间质炎症纤维化肾小球硬化,Ang,蛋白尿,小管间质损伤,前炎症分子激活,小管损害间质炎症,Ang,CKD进行性肾损害的危险因子,临床表现,水、电解质和酸碱平衡失调：水中毒，高钾血症，代酸，高磷和低钙尿毒症毒素潴留：BUN、CR、PTH 各系统症状心血管和肺并发症： 高血压和左心室肥大，心衰，心包炎，动脉硬化胃肠道症状血液系统表现：贫血，出血倾向，白细胞功能异常内分泌失调：肾素,1,25-VitD3,EPO，胰岛素、胰长血糖素、PTH等半衰期延长代谢失调：碳水化合物代谢异常，高尿酸血症，脂代谢异常神经肌肉系统症状：不宁腿综合征皮肤症状：皮肤瘙痒肾性骨营养不良,慢性肾衰竭的防治,原发疾病的早期治疗 纠正加重肾脏疾病进展的可逆因素饮食疗法必需氨基酸的应用（LPD+EAA）控制全身性和肾小球内高压(早期ACEI/ARB等降压药)纠正贫血肾性骨病的处理纠正水、电解质平衡紊乱调脂治疗中医中药肾脏替代治疗,慢性肾衰竭的防治原则,慢性肾衰竭的三级预防,一级预防（Primary prevention） 对已有的肾脏疾病（如CGN/LN等）或可能引起肾脏损害的疾病（如糖尿病、高血压病等）进行有效治疗，防止CRF的发生二级预防（Secondary prevention） 是指对早、中期的CKD进行治疗，延缓或防止尿毒症的发生三级预防（Teritary prevention） 对尿毒症患者进行有效的治疗，防止并发症的发生，提高生活质量和尽可能恢复其劳动能力,慢性肾衰竭的饮食疗法,低盐优质低蛋白（低磷800mg）饮食高热量3035kCal/kg （碳水化合物、葡萄糖100g）高维生素和部分微量元素（如补钙等）必需氨基酸多不饱和脂肪酸 监测病人的营养状态（包括体重、精神状态、血浆白蛋白、转铁蛋白、胆因醇等）保证血浆白蛋白 40 g/L ，转铁蛋白 2g/L ，,降低患者死亡率或延迟透析 降低蛋白尿(是CKD治疗的一个重要目标)，与ACEI有 协同的降蛋白尿作用 减轻肾单位负荷 改善胰岛素抵抗 降低氧化应激 降低血清甲状旁腺激素水平 改善脂质代谢,. J Am Soc Nephrol， 2007 3( 7)：383-392,LPD的肾脏保护益处,营养效应: 达到氮平衡和良好的营养状态 增加食物种类改善依从性肾脏效应: 减少表观尿素氮 减轻高滤过 减少蛋白尿 延缓CKD进展 任何一个中度或重度CKD患者应该从限制蛋白质饮食合 并酮酸/氨基酸治疗中获益,LPD的肾脏保护益处,LPD延缓肾病进展,J Am Soc Nephrol，1999，10: 24262439,补充必需氨基酸，治疗蛋白质代谢紊乱 配合低蛋白饮食，延缓肾衰进展 含氮低，降低尿素氮，纠正氮质血症 含钙，改善钙磷代谢，防治甲旁亢和肾性骨病 纠正代谢性酸中毒,-酮酸在CKD中应用,-酮酸在CKD中应用,CRF分期(Ccr ml/min) 每日酮酸用量 每日蛋白摄入量代偿期(50-80) 不需补充 1.0g/kg BW 失代偿期(20-50) 3 x 4片 0.3-0.6g/kgBW衰竭期(10-20) 3 x 4-6片 0.3-0.4g/kgBW尿毒症期(1.0g/d 125/75mmHg 尿蛋白 0.251.0/d 130/80mmHg,常用的抗高血压药物,ACE抑制剂 AT受体拮抗剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 受体阻滞剂 利尿剂 抑制醛固酮药物 为了达到良好的降压效果常需联合 应用34种抗高血压药物,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,(主要扩张出球小动脉),肾小球,肾小球囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球囊内压 白蛋白排出率,ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张,1. 改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通 透性 ACEI 阻断A生成，减少尿蛋白和大分子蛋白滤过2. 减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 A刺激肾小球系膜细胞增生 ECM产生过多 A刺激纤溶酶原激活剂抑制物 （PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少3 ACEI阻断了A的上述作用，减少ECM蓄积,ACEI肾保护作用,CRF患者应用ACEI的策略,Scr133309mol/L的CRF,应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的,控制血压的目标值为130/80-85mmHg;2. 应用ACEI中,若Scr不升高或升高309 mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应谨慎,干咳（3-20%，含巯基）血管神经性水肿类过敏反应低血压急性肾功能衰竭高血钾 10%贫血,ACEI的副作用,CKD与肾性骨病,2005年第二届肾脏疾病-改善全球预后指导委员会（KDIGO） 提出了肾性骨病新定义： 包括两种概念对其定义 肾性骨营养不良 慢性肾脏病的骨矿化和骨异常 指由慢性肾脏病所致的骨代谢和矿化异常的系统性 疾病，表现为下面一种或几种表现:Ca、 P、 iPTH或VitD代谢异常；骨转化，矿化，骨量，线性增长或强度上的异常；血管或其它软组织的钙化。,Kidney Int. 2006,69:1945-1953,肾性骨病组织学分类,肾性骨病Renal osteodystrophy,高转化骨病（纤维性骨炎）High turnover bone disease,低转化骨病Low turnover bone disease,骨软化 osteomalacia,动力缺陷性骨病 adynamic bone disease,混合性骨病mixed osteodystrophy,CKD肾性骨病现状,J Manag Care Pharm. 2007;13(5):397-411.,尽早关注肾性骨病防治,骨转换异常在慢性肾病的早期即已开始，因此，应该在慢性肾病的3和4期（儿童应更早）开始治疗，而不是到了患者透析时才开始治疗,Coen G,et al.Nephron,2002,91:103-111Martin K,er al.AJKD,2004,43(3):558-65,CKD磷代谢紊乱及甲状旁腺功能,磷代谢紊乱,GFR(mL/min/1.73m2),90,60-89,30-59 15-29 15,可能出现磷潴留,磷潴留,高 磷 血 症,继发性甲旁亢,可能存在PTH升高,PTH 升 高,异常代谢,K/DOQI ：Guideline,1,25(OH)2D3,钙代谢紊乱,开始降低,可能存在低钙血症,低钙血症,肾性骨病的主要发生机制,高磷血症,PTH分泌增加,甲状旁腺增生,磷储留升高,肾功能下降,继发性甲状旁腺功能亢进,活性维生素D合成降低,肠钙吸收降低,血钙下降,肾性骨病,Moe SM,et al.Am J Nephrology,2003,23:369-79,国际KDIGO肾性骨病指南（2009）骨活检指征,对于CKD3-5D期患者，进行骨活检的合理指征包括：病因不明的骨折持续性骨痛病因不明的高钙血症病因不明的低磷血症可能的铝中毒以及使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前进行骨活检的指征不局限于以上情况。,肾性骨病的临床表现,骨痛与骨折肌病皮肤瘙痒钙化防御关节炎和关节周炎自发性腱破裂骨骼畸形和生长迟缓,肾性骨病治疗原则,维持血钙磷水平尽可能正常防止甲状旁腺功能亢进的发展避免接触铝和氟化物等物质恢复正常骨矿化防止和逆转骨外钙化避免治疗带来的风险,肾性骨病防治措施,控制低钙、高磷和高PTH 高磷血症的控制（限制磷的摄入、应用磷结合剂、增加磷的清除）补充钙剂，纠正低血钙，降低PTH和AKP应用活性维生素D制剂甲状旁腺手术治疗（临床药物治疗失败）CaR激动剂血液净化治疗,肾性骨病防治措施,限制磷的摄入（蛋白营养治疗） 磷的摄入：800-1000mg/d低蛋白或极低蛋白饮食复方酮酸制剂低蛋白饮食（0.6g/kgBW/day）或极低蛋白饮食（0.4g/kgBW/day）其中应有一半的蛋白质为含磷较少的植物蛋白质,肾性骨病防治措施,增加磷的排出（磷结合剂治疗）目前常用的磷结合剂：碳酸钙和醋酸钙非钙非铝的磷结合剂：盐酸斯维拉莫（Sevelamer Hydrochloride）、 肾凝胶(RenalGel)等，主要成分为多聚盐酸丙烯胺，通过离子交换结合磷与胆酸，不被胃肠道吸收。降低血清磷酸盐水平上与含钙的磷结合剂一样有效 碳酸镧 （lanthanum carborate）和聚苯乙烯磺酸镧 ,可在胃肠道内与磷结合，疗效要优于斯维拉莫,肾性骨病防治措施(钙剂应用),磷结合剂，有效减少肠道磷吸收，治疗高磷血症钙补充剂，有效纠正低钙血症，降低血PTH水平，同时纠正酸中毒碳酸钙具有较好的疗效和安全性,可予310 g/d 应保持钙磷乘积70 CKD4期 iPTH110,Ca2.37mmol/L,，停用VitD；血Ca恢复后，剂量减半P 1.49mmol/L，停用VitD；使用或加量磷结合剂。血磷恢复后，恢复治疗血Ca和/或血P超出目标范围时，可使用VitD 类似物（paricalcitol、doxercalciferol）CaR激动剂(拟钙剂) 盐酸西那卡塞Cinacalcet(KRN1493),作用于甲状旁腺细胞表面钙敏感受体,抑制PTH分泌.,低钙透析液治疗,多数患者需要减少透析中钙的含量，避免钙的正平衡降低透析液钙含量，可