疼痛概论和疼痛治疗-20120917张琦-讲义

疼痛概论和疼痛治疗,课程编号：ME-101.2011课程类别：医学专业知识 ME编 写 者：萌蒂（中国）制药有限公司医学部讲 师 ： 张琦,目录,1. 疼痛的定义，发生机制，分类及评估2. 疼痛的药物治疗3. 癌痛4. 慢性非癌痛,2017/12/19,. 华佗用刀割那骨头，发出“嘎吱嘎吱”的声音。旁边的人看了有的用手捂住了眼睛，有的吓得变了脸色，而关羽却照样有说有笑，一边饮酒，一边下棋，好像一点也不痛。,关云长刮骨疗伤,2017/12/19,1.疼痛的定义，发生机制，分类及评估1.1 疼痛的定义1.2 疼痛的发生机制1.3 疼痛的分类1.4 疼痛的评估,2017/12/19,1.1 疼痛的定义,世界卫生组织（WHO，1979年）和国际疼痛研究协会（international association for the study of pain, IASP，1986年)的定义 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。 疼痛是一种主观感受。,病人说痛，就是痛。病人说有多痛，就有多痛。 Margo McCaffery，1968,2017/12/19,疼痛第五大生命指征,疼痛被列入五大生命指征1： 呼吸、血压、脉搏、体温、疼痛“消除疼痛是患者的基本人权” 2“慢性疼痛是一类疾病” 3,1995年美国疼痛学会提出2000欧洲疼痛大会和2001年亚太地区疼痛论坛上提出2002年第10届IASP大会专家共识,2017/12/19,疼痛已经成为世界关注的话题,2004年: “免除疼痛是患者的基本权利”2005年: “疼痛无忧，幸福相伴”2006年: “关注老年疼痛”2007年: “关注女性疼痛”2008年: “消除疼痛是基本人权”2009年: “关注骨骼肌肉疼痛”2010年: “关注急性痛”2011年: “消除头痛,身心健康”,历年世界疼痛日(每年十月第三个周一)主题,2017/12/19,疼痛对机体的影响,精神情绪反应急性：兴奋、焦虑慢性：抑郁、淡漠、反应迟钝神经内分泌及代谢（应激反应）激素释放：儿茶酚胺、ACTH、皮质醇、醛固酮、ADH负氮平衡：分解类激素，合成类激素水钠潴留糖原分解加强：血糖、酮体、乳酸心血管系统交感NS兴奋：血压，心率 ，心律失常，增加心肌耗氧深部剧痛可兴奋副交感神经活动受限，血液粘滞呼吸系统肌张力 ，膈肌功能，肺顺应性呼吸浅快，通气/血流比，低氧血症不敢用力呼吸咳嗽，肺不张、肺炎,消化系统恶心、呕吐消化功能障碍泌尿系统膀胱尿道排尿无力反射性肾血管收缩，垂体ADH，尿量尿路感染骨骼肌肉系统诱发肌肉痉挛交感神经活性，末梢伤害感受器敏感性痛觉过敏或异常疼痛免疫系统免疫力下降肿瘤扩散凝血系统（高凝状态）血小板粘附功能增强纤溶功能减弱,2017/12/19,1.2 疼痛发生机制,1.2.1 神经系统1.2.2 疼痛发生机制1.2.3 镇痛作用机制,2017/12/19,1.2.1神经系统,2017/12/19,神经元,2017/12/19,根据神经元的功能和传导方向将神经元分为：感觉神经元运动神经元联络神经元神经纤维：神经元较长的突起被髓鞘和神经膜所包裹，称为神经纤维突触：是神经元与神经元之间或神经元与效应器之间及感受器细胞与神经细胞之间特化的接触区域。大部分突触依靠化学物质-神经递质进行冲动的传递。,神经系统的常用术语,灰质：在中枢部，神经元胞体及其树突的集聚部位称灰质，因富含血管在新鲜标本中色泽灰暗皮质：灰质在大、小脑表面成层配布神经核：在中枢部皮质以外，形态和功能相似的神经元胞体积聚成团或柱白质：神经纤维在中枢部集聚的部位，因髓鞘含类脂质、色泽白亮而得名髓质：位于大脑和小脑的白质因被皮质包绕而位于深部纤维束：在白质中，凡起止、行程和功能基本相同的神经纤维集合在一起成为纤维束神经节：在周围部，神经元胞体集聚处称神经节。分为感觉神经节和内脏运动神经节神经：神经纤维在周围部集聚在一起成为神经。包绕在每条神经外面的结缔组织称神经外膜，结缔组织伸入束内将神经分为若干小束，并包围之，称神经束模，包在每根神经纤维外面的结缔组织称为神经内膜,2017/12/19,1.2.2 疼痛发生机制,转导（痛觉传感）传递（痛觉上行传递）感知（皮层和边缘系统的痛觉整合）调制（下行痛觉调控）,2017/12/19,疼痛感受器为游离的神经末梢。A- 神经纤维有髓，传导速度快(35M/sec)定位明确C纤维无髓，传导速度慢(0.5M/sec)，定位模糊。,sP,sP,花生四烯酸,5-羟色胺,缓激肽,NE,组胺,NE,NE,NE,PGE2,PGE2,炎症反应,交感神经传出纤维,初级伤害性感觉纤维,伤害性感受器的激活,感觉纤维,感觉纤维,Copyright R. Sinatra MD 2002,血管,PGE2,外周敏化,痛觉传感,伤害感受器外周伤害感受器皮肤、躯体（肌肉、肌腱、关节、骨膜和骨骼）、小血管和毛细血管旁结缔组织和内脏神经末梢。体表刺激通过皮肤的温度、机械感受器传递疼痛。皮肤痛觉感受器又分为高阈机械痛感受器（HTM）和多觉型痛感受器（PMN）。HTM只对伤害性机械刺激发生反应，PMN可对多种伤害性刺激发生反应。持续性伤害性刺激可使上述两种感受器的阈值降低，形成痛觉过敏（hyperalgesia）内脏伤害感受器感受空腔脏器的收缩、膨胀和局部缺血刺激躯体伤害感受器运动系统的疼痛通过此感受器感知内源性致痛因子任何外界或体内的伤害性刺激（物理、化学和生物毒素）均可导致局部组织破坏，释放各种内源性致痛因子直接从损伤细胞中溢出的致痛因子，如5羟色胺、乙酰胆碱、组胺、氢离子、钾离子等由损伤细胞释放出有关的酶，在局部合成产生致痛因子，如缓激肽、前列腺素等由伤害性感受器本身释放的致痛因子，如P物质这些化学物质可以刺激疼痛感受器。在损伤和炎症过程中释放的前列腺素（尤其是PGE2）、白三烯和缓激肽类物质能增强疼痛感受器的敏感性，增加对外源性刺激或内源性疼痛物质的反应程度，从而使轻微刺激即可导致痛感,痛觉上行传递I,痛觉传入神经纤维传导痛觉信号的一级传入神经轴突是有髓鞘的A纤维和无髓鞘的C纤维，其神经胞体位于脊髓背根神经节 A纤维较粗（3m），感受疼痛和温度觉，快速传递（15m/s）强烈和定位准确的尖锐疼痛，此类纤维终止于脊髓背角的第I层和V层C纤维较细（1mm），传递较慢（1m/s），传递多觉型痛感受器的疼痛及不易定位的钝痛和灼痛信号，纤维中止于背角第II层疼痛信号在脊髓中的传递脊髓是疼痛信号处理的初级中枢伤害性刺激的信号由一级传入纤维传入脊髓背角，经过初步整合后，一方面作用于腹角运动细胞，引起局部的防御性反射，如屈肌反射等，而另一方面则继续向上传递一级传入纤维进入脊髓后，在12节内交叉至对侧，在腹外侧与二级神经元形成轴突，并组成上行束。上行束主要为脊髓丘脑束，也包括脊髓下丘脑束、脊髓网状束和脊髓脑桥扁桃体束脊髓背角中感受伤害性刺激的细胞集中在I层和V层V层细胞对触、压、温度及伤害性刺激等各种刺激都能发生反应，而对伤害性刺激的反应具有高频率持续放电的特殊形式，被称为广动力型细胞。脊髓背角V层细胞在传递伤害性信号中起着重要的作用。II层细胞（胶状质细胞）的轴突走行距离短，对伤害性信号起调节作用。特异性伤害感受神经元在痛觉的空间定位和感觉性质的分辨中起主导作用，而非特异性伤害感受神经元在痛觉强度分辨中起重要作用,疼痛信号由脊髓传递入脑躯干和四肢的痛觉通路新脊丘束，外周神经细胞由背根的外侧部进入脊髓，然后在背角换元，再发出纤维上行，在中央灰质前交叉到对侧的前外侧束内，沿脊髓丘脑束的外侧部上行，抵达丘脑的腹后外侧核（VPL）。该束传递的信息可经丘脑的特异感觉核群（即VPL）投射到大脑皮质中央后回（3、1、2区）的上2/3处，具有精确的定位分析能力旧脊丘束或脊网丘束，也是由背角的轴突组成，交叉后沿脊髓丘脑侧束的内侧部上行。在上行途中多数纤维中止在脑干的内侧网状结构处，再经中央神经元的多级转换传递达到丘脑的髓板内核群等结构，与疼痛伴随的强烈情绪反应核内脏活动密切相关。头面部的痛觉通路头面部痛觉第一级神经元胞体位于三叉神经半月神经节，其轴突终止于三叉神经感觉主核核三叉神经脊束核。由此换元发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核（VPM）。自VPM发出的纤维，经内囊枕部投射到大脑皮质中央后回（3、1、2区）的下1/3处内脏痛觉通路内脏痛的传入途径比较分散，即一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢，而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往是弥散的，定位不够明确,痛觉上行传递II,参与疼痛信号传导的受体在传导通路中由许多受体参与疼痛信号的传导，这些受体包括：阿片受体外周神经中的兴奋性氨基酸受体（如NMDA受体）神经激肽1型（NK-1）受体辣椒素（capsaicin）受体大麻素（cannabinoid）受体阿片受体（阿片受体，阿片受体和阿片受体）是疼痛信号传递及镇痛过程中最重要的受体，分布于整个神经系统，包括外周神经系统及中间神经元当致痛因子激活多种疼痛信号传导受体时，疼痛信号的传递将变得更加复杂。在脊髓背角，短时程反应的兴奋性氨基酸系统由非NMDA受体介导，而P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统由NK-1受体和NMDA受体共同介导,痛觉上行传递III,皮层和边缘系统的痛觉整合,脊髓丘脑束进入丘脑后形成二级神经元，发出纤维至白质的躯体感觉部位与网状结构和丘脑核相连，因此在感到疼痛时呼吸和循环会受到影响延伸至边缘系统和扣带回，导致疼痛的情绪变化与垂体相连，引起内分泌改变与上行网状激活系统相连，影响注意力和警觉力丘脑即是各种躯体感觉信息进入大脑皮质之前最重要的传递中枢，也是重要的整合中枢，如髓板内核群，包括中央核（CM）、中央外侧核（CL）及束旁核（Pf）等。Pf、CL是痛觉冲动的接受中枢，而CM核可能是一个调制痛觉的中枢结构边缘系统和基底神经节在边缘系统的某些结构，如扣带回、海马和下丘脑等部位也可记录到痛敏细胞，这可能与疼痛的情绪成分有关。刺激隔区和视前区可使疼痛阈提高，也能缓解患者的顽固性疼痛症状。尾核是基底神经节中最大的一个核团。电刺激尾核可能缓解癌症患者的顽固性疼痛大脑皮质这是多种感觉信号进入意识领域形成感觉的重要部位。大脑皮质在痛觉的整合过程中的主要作用是对痛觉进行分辨,下行痛觉调控I,脊髓水平的调控在脊髓背角胶质区内存在大量GABA能中间神经元，其轴突及含囊泡的树突与传入神经C纤维末梢形成突触连接在GABA受体亚型中，GABAB主要集中在脊髓背角I、II层，C纤维末梢上存在这些受体。GABAB受体激动剂可以对脊髓背角神经元的伤害性反应产生持续时间较长的抑制。在脊髓背角胶质区存在大量参与背角痛觉信号调节的内源性阿片肽（脑啡肽和强啡肽），中间神经元及各类阿片受体脑水平的调控内源性痛觉调制的重要结构位于脑部的下行镇痛系统。中脑导水管周围灰质（PAG）是内源性痛觉调制下行镇痛系统中起核心作用的重要结构，连接丘脑、下丘脑和延髓头端腹内侧网状结构（RVM）,通过下行抑制通路对脊髓背角的痛觉初级传入活动进行调节。延髓头端腹内侧网状结构包括中缝脊髓系统和中缝旁脊髓系统中缝脊髓系统：中缝大核的5羟色胺能神经元是PAG下行抑制的重要传递站。尽管PAG含有大量脑啡肽能神经元，但是它们不投射导NRM，许多试验标明，PAG主要通过神经降压素（neurotensin）激活NRM中神经元的活动中缝旁脊髓系统：主要包括网状旁巨细胞核（RPG）、外侧网状旁巨细胞核（Rpgl）、Rpg腹侧的网状巨细胞核的部分（Rgc）。这些核团的去甲肾上腺素能、脑啡肽能、5羟色胺能下行纤维都经DLF终止于脊髓背角，是痛觉下行抑制的重要组成部分在延髓，除了RVM，延髓尾部的外侧网状核（LRN）和蓝斑核（LC）也是下行抑制系统中的重要结构，去甲肾上腺素是LC核LRN下行抑制的主要神经递质,下行痛觉调控II,下行痛觉易化系统该系统的激活通过降低痛阈值（敏化）提高机体对伤害性刺激的反应能力，也使患者表现出对疼痛高度敏感下行痛觉调控系统的调节因子阿片肽是下行痛觉调控系统中最重要的激活及调节因子。内源性阿片肽是阿片受体的内源性配体，当组织受损及应激状态下，除产生致痛性炎性因子外，免疫细胞、神经元、角化细胞、垂体、肾上腺也释放内源性阿片肽，包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽。这些内源性阿片肽在外周初级传入神经元与阿片受体结合，可以减弱末梢神经伤害感受器活性、减弱激活动作电位的传导、减少外周感觉神经末梢的炎症前神经肽（P物质、降钙素基因相关肽）的释放。内源性阿片肽还可以与脑、脊髓背角、神经节的阿片受体结合，激活下行痛觉调控系统，产生镇痛效果。人体自身镇痛潜能在较大程度上受内源性阿片肽释放及其参与的下行痛觉调控的影响痛觉调控系统还参与止痛药的镇痛作用机制过程例如，吗啡、芬太尼等阿片类止痛药属外源性阿片，其作用与内源性阿片类似。外源性阿片也是通过激活脑、脊髓背角、神经节的阿片受体发挥镇痛作用。当外源性阿片与阿片受体结合时，将与抑制性G蛋白结合，减少环磷腺苷生成，直接或间接抑制Ca2及Na通道的离子电流，减少P物质释放，从而抑制疼痛信号传导，达到镇痛作用。三环类抗抑郁药则是通过选择性抑制神经末梢对神经递质去甲肾上腺素和5羟色胺的再摄取发挥辅助镇痛作用,1.2.3 镇痛作用机制,NSAID作用机制：抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转为前列腺素，从而减少这些炎症介质引起的疼痛刺激向中枢传递阿片类药物作用机制：作用于外周神经的阿片受体与位于脊髓背角感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻止疼痛传入脑内作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用曲马多作用机制：弱的阿片受体作用抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取,1.3 疼痛分类,June 2011,疼痛强度（轻度，中度或者重度）持续时间（急性，慢性）病理学特征（伤害感受性，神经病理性和混合性疼痛）临床综合分类（例如头痛、颌面部痛、颈肩痛、上肢痛、腹痛、腰腿痛等）,2017/12/19,1.3.1按疼痛强度,June 2011,轻度疼痛：通常被定义为轻度不适。患者可意识到疼痛但不会显著地影响日常生活中度疼痛：影响日常活动和患者的工作重度疼痛：非常强烈，以至于它充满整个意识而停止所有其他的活动,2017/12/19,1.3.2 按疼痛持续时间,突发性疼痛是一种特殊类型的急性疼痛，通常指由于疼痛强度突然增加导致接收药物治疗的患者在原有镇痛水平上出现短暂的疼痛。虽然它发作比较短暂，但可能是痛苦的，强度往往迅速升级。大约三分之二伴有癌性疼痛的患者会经历突发性疼痛。,1.3.3 按病理学特征,2017/12/19,伤害性疼痛和神经病理性疼痛,躯体性疼痛的炎症性过程,神经病理性疼痛中的神经毁损,2017/12/19,1.4 疼痛的评估（强度）,June 2011,1.4.1 根据主诉疼痛程度分级法（VRS）1.4.2 数字分级法（NRS）1.4.3 视觉模拟法（VAS）1.4.4 疼痛强度评分Wong-Baker 脸评分法,2017/12/19,1.4.1 患者主诉简易分级法（VRS法）,0 级：无痛；级(轻度)：有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰级(中度)： 疼痛明显，不能忍受，要求用止痛剂，睡眠受干扰级(重度)： 疼痛剧烈，不能忍受，睡眠受严重干扰，可伴有自主神经紊乱或被动体位,2017/12/19,1.4.2 数字分级法（NRS）,2017/12/19,程度分级标准：0：无痛 13：轻度疼痛 46：中度疼痛 710：重度疼痛,用010代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为剧痛应询问患者：你的疼痛有多严重？或让患者自己圈出一个最能代表自身疼痛的数字,1.4.3 视觉模拟评分法 (VAS),划一长线（一般长为10cm），一段代表无痛，另一段代表剧痛，让患者在线上的最能反应自己疼痛程度之处划一交叉线,由评估者根据患者划的位置测算其疼痛程度,2017/12/19,1.4.4 Wong-Baker面部表情疼痛分级量表,无痛 稍痛 有点痛 痛得较重 非常痛 最痛,该评分量表建议用于儿童、老年人以及存在语言或文化差异或其他交流障碍的患者,2017/12/19,小结,疼痛的定义疼痛发生机制（4个步骤）NSAIDs, 阿片类药物及曲马多的镇痛作用机制急性疼痛和慢性疼痛的区分伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛的区分疼痛强度评估的4种方法,2017/12/19,2.疼痛的药物治疗2.1 非甾体类抗炎镇痛药2.2 阿片类药物2.3 阿片类药物常见不良反应的处理2.4 阿片类药物成瘾性2.5 辅助药物,2017/12/19,2.1 非甾体类抗炎镇痛药（NASIDs）,NSAIDs及COX-2选择性抑制剂的作用机制,2017/12/19,NSAIDs的常见副作用,胃肠道溃疡和出血肾功能减低阻滞血小板凝集肝毒性,COX2抑制药在治疗剂量下胃肠道和肾毒性较低，但可能导致心血管副作用,2017/12/19,对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚自1960年被批准用于镇痛药物以来，成为镇痛和退热的主流药物对乙酰氨基酚提高痛阈的机理仍旧未被阐明损伤部位的局部效应（外周作用机制）某种程度上的脊髓、脊髓上的中枢作用机制对乙酰氨基酚的治疗副作用对乙酰氨基酚未显著抑制前列腺素，因此不会产生胃肠道的刺激作用或者抑制血小板的聚集严重的副作用是肝脏毒性，当大剂量（1015克）时，出现严重的肝脏副作用。在不知情的情况下服用多种含有对乙酰氨基酸的药物可能引起意外性的药物过量。药物治疗剂量下（4g/天）一般不出现肝脏毒性，但是如果酗酒，正常剂量的对乙酰氨基酚也将引起肝脏毒性国外用于镇痛时最大日剂量4g, 连续使用不超过5天。国内用于镇痛时最大日剂量2g, 连续使用不超过10天,NSAID安全合理用药,严格掌握NSAIDs的适应证，避免不必要的大剂量长期应用 -封顶效应 充分了解所用药物的特性，选用不良反应小的品种及剂型，不可同时用二种以上NSAID -器官毒性有用NSAID的危险因素时(年龄大于65岁，既往有消化道溃疡、栓塞性心血管疾病）根据处方说明书,权衡利弊,合理选择,2017/12/19,2.2 阿片类药物,2017/12/19,激动剂，拮抗剂，部分激动剂的作用机制,激动剂，拮抗剂和部分激动剂完整的阿片类受体激动剂,阿片类受体部分激动剂,阿片类受体拮抗剂,激动剂恰好适合受体位点并激活受体。,激动剂适合受体位点，但并不像完整激动剂那么合适。,拮抗剂适合受体位点，但并不是能激活受体的正确形状。,激动剂，拮抗剂，部分激动剂的作用机制,2017/12/19,阿片受体的作用,2017/12/19,阿片类药物的特点,癌痛治疗基础用药供选择种类多、剂型也多无剂量极限性（无天花板效应）剂量滴定个体差异明显首选口服途径给药不良反应,2017/12/19,曲马多,曲马多，最初被认为是传统的阿片类药物，曲马多对于受体的亲和力极低，与阿片类药物可待因相比，更接近于非阿片类的丙咪嗪曲马多的代谢产物M1与阿片受体的结合比其原型更强，但是阿片类药物拮抗剂纳洛酮不能逆转所有的曲马多相关的抗伤害作用和镇痛作用，那么必然有其他的药物作用机制与其镇痛作用相关多项研究表明曲马多抑制5羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，这2种化学递质协同作用增强阿片类药物的作用这种双相作用机制可以解释为什么曲马多的副作用如滥用、呼吸抑制以及其他阿片类药物的副作用发生率下降的原因，这也可以解释为什么曲马多对于长期疼痛状态阿片类药物抵抗，以及其他非常痛苦的状态下使用仍然有效的原因。,2.3阿片类药物常见不良反应及处理,2017/12/19,阿片类药物副作用的处理原则,对便秘以外的副作用，患者都会逐渐耐受可使用最大剂量的非阿片类药物和非药物方式进行镇痛治疗，来减少阿片类药物的剂量以及治疗阿片类的副作用。如果副作用持续存在，可考虑阿片类药物转换有必要进行多系统评估要认识到疼痛很难独立于癌症之外进行单独治疗。副作用可能来源于其他治疗和癌症本身。,2017/12/19,2.3.1便秘,非药物因素胃肠动力下降：活动减少、排便无力、高钙血症、低钾血症、神经受累致排便反射中断等粪便质量变化：饮水少或合并脱水、进食量下降、饮食结构不合理肠道梗阻：常与便秘互为因果。排便习惯改变：长期卧床，不能正常排便；多因素所致“排便畏惧”,药物因素镇痛药物：阿片类止痛剂、非阿片类止痛剂（如非甾体类止痛药物）、三环类抗抑郁药物。其它药物：抗胆碱药、抗组胺药、吩噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂、抑酸药、氟哌啶醇、止泻药、止吐药、神经毒性化疗药物,2017/12/19,引起便秘的常见原因：,便秘的防治药物分类,2017/12/19,便秘的防治策略,积极预防,有效治疗,再评估和随访,多摄入纤维饮食适量饮水适量增加活动量养成良好的排便习惯少用引起便秘的药物,药物干预,非药物措施,Coloxyl with Senna车前蕃泻颗粒多库酯丹蒽醌胶囊,分析原因及程度,明确有无梗阻,查体及辅助检查,甲基纳曲酮 0.15mg/kg sub q2days-qd,比沙可啶10-15mg qn-tid,保证每1-2日能不费力排便一次！,粪石阻塞时： 直肠栓剂或灌肠 局麻下人工直肠取便,再评估原因及程度,药物治疗：,比沙可啶栓 qd-bid,聚乙二醇 1匙 bid,乳果糖 30-60ml bid-qid,山梨醇 30ml q2hX3prn,氢氧化镁 30-60ml qd-bid,药物治疗：,胃复安 10-20mg po qid,专科会诊,2017/12/19,2.3.2 恶心呕吐,阿片类药物引起恶心呕吐的发生率约为30%，一般发生于用药初期，症状大多在4-7天内缓解癌症患者出现恶心、呕吐时，应排除其他原因所致的恶心、呕吐，如便秘、中枢神经系统病变、化疗、放疗、高钙血症等预防：初用阿片类药物的第一周内，最好同时给予甲氧氯普胺（胃复安）等止吐药预防治疗：轻度恶心可选用甲氧氯普胺、地塞米松或氟哌啶醇重度恶心呕吐应按时给予止吐药，必要时可用恩丹西酮或格拉西酮便秘可能加重恶心呕吐反应，对于严重恶心呕吐的患者，应注意及时解除便秘症状恶心呕吐持续1周以上者，需减少阿片类药物用药剂量或换用药物，也可改变用药途径,2017/12/19,2.3.3 嗜睡及过度镇静,少数患者在用药的最初几天可能出现思睡及嗜睡等过度镇静不良反应，数日后症状多自行消失部分患者因长期受疼痛困扰而失眠，初拥阿片类药物镇痛治疗数日内的过度镇静状态可能与理想控制疼痛后思睡有关如果患者出现显著的过度镇静症状，需评估导致过度镇静的其他原因，如中枢神经系统病变、其他可致镇静药物、高钙血症、脱水、败血症、缺氧。可减低阿片类药物用药剂量，待症状减轻后再逐渐调整剂量至满意镇痛如患者的过度镇静症状持续加重，应警惕出现药物过量中毒及呼吸抑制等不良反应治疗：减少阿片类药物用药剂量，或减低分次用药量而增加用药次数，或换用其他镇痛药物，或改变用药途径。除茶、咖啡等饮食调节外，必要时刻给予兴奋剂治疗，如咖啡因100-200mg,口服，q6h；哌甲酯5-10mg，分别于早上和中午用药；右苯丙胺5-10mg，口服，1次/日,2017/12/19,2.3.4 尿潴留,同时使用镇静剂、椎管内麻醉后、合并前列腺增生等可能增加尿潴留的风险预防：避免同时使用镇静剂避免膀胱过度充盈，给患者良好的排尿时间和空间治疗：诱导自行排尿可以采取流水诱导法或热水冲会阴部法和（或）膀胱区按摩法诱导排尿失败时，可考虑导尿对于难以缓解的持续尿潴留患者可考虑换用镇痛药物,2017/12/19,2.3.5 瘙痒-1,皮脂腺萎缩的老年患者、皮肤干燥、晚期癌症、黄疸及伴随糖尿病等患者，使用阿片类镇痛药时容易出现皮肤瘙痒预防：皮肤护理，避免加重药物性瘙痒的不良刺激注意皮肤卫生，避免搔抓、摩擦、强刺激性外用药、强碱性肥皂等不良刺激，贴身内衣宜选择质地松软的棉制品治疗：轻度瘙痒，给予适当皮肤护理即可，不需全身用药,2017/12/19,症状严重者：局部用药（无刺激性止痒药，皮肤干燥可选用凡士林、羊毛脂等润肤剂）全身用药（抗组胺药物），如苯海拉明，每次25-50mg，静脉或口服给药，每6小时1次；或异丙嗪每次12.5-25mg口服，每6小时一次 如果瘙痒持续存在：考虑改用另一种阿片类药物考虑在镇痛方案中增加：小剂量混合激动拮抗剂，纳布啡0.5-1mg，按需每6小时静脉给药考虑持续输入纳洛酮，0.25g/kg/h，最大可调整至1g/kg/h，以减轻瘙痒且不减弱镇痛效果,2017/12/19,2.3.5 瘙痒-2,2.3.6 谵妄,谵妄：在意识清晰度降低的同时，出现大量的错觉、幻觉，以幻视多见，视幻觉及视错觉的内容多为生动而鲜明的形象性的意境，如见到昆虫、猛兽等。有的内容具有恐惧性，患者常产生紧张、恐惧情绪反应，出现不协调性精神运动性兴奋。患者的定向力全部或部分丧失，夜间加重，昼轻夜重。评估引起谵妄的其他原因（比如，高钙血症、CNS病变，肿瘤转移，其他精神活性药物，等）如果无法确诊病因，考虑更换阿片类药物考虑使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量考虑使用氟哌啶醇，每4-6小时口服或静脉注射0.5-2 mg，或者奥氮平每6-8小时口服或舌下给药2.5-5mg; 或利培酮0.25-0.5mg每日1到2次更多了解谵妄，详见NCCN临终关怀原则,2017/12/19,2.3.7 呼吸抑制,疼痛本身是阿片的天然拮抗剂，也是阿片抑制呼吸等不良反应的天然拮抗剂呼吸抑制的临床表现：呼吸次数减少（8次/分）和/或潮气量减少、潮式呼吸、发绀、针尖样瞳孔、嗜睡状至昏迷、骨骼肌松弛、皮肤湿冷，有时可出现心动过缓和低血压。严重时可出现呼吸暂停、深昏迷、循环衰竭、心脏停搏、死亡呼吸抑制的解救：谨慎使用解救药物。如需解救半衰期长的阿片类药物如美沙酮导致的呼吸抑制，考虑输注纳洛酮如果出现呼吸异常或急性意识障碍，考虑给予纳洛酮。用9ml生理盐水稀释1安瓿纳洛酮（0.4mg/1ml），稀释后总体积为10ml。每30-60秒给药1-2ml，直至症状改善。做好重复给药的准备（阿片类药物的半衰期通常比纳洛酮要长）。如果10分钟内无效且纳洛酮总量达到1mg，考虑其他神智改变的原因,2017/12/19,2.4 阿片类药物成瘾性,2017/12/19,药物依赖性（drug dependence）,WHO药物依赖性的定义:反复用药引起的机体对该药心理和（或）生理的依赖状态，表现出渴望继续用药的行为和其他反映，以追求精神满足和避免不适。分类躯体依赖性（Physical dependence），亦称生理依赖性（Physiological dependence）：由于多次用药造成的机体对药物的适应和依赖状态，一旦停药，机体立即出现严重生理功能紊乱（即戒断综合征）。精神依赖性（Psychic dependence），亦称心理依赖性（Psychological dependence）：指药物可使人产生一种愉快，满意的感觉，并在精神上驱使人们具有一种继续用药的欲望，以获得满足感。停药后，不出现躯体戒断症状。精神的欣快感给人留下的记忆和渴求非常强烈，精神依赖性非常顽固，难以消除，是戒毒者复吸的主要原因。两者的区别在于躯体依赖性可产生明显的戒断症状而精神依赖性则否。,其他常用术语,既往常用术语习惯性（habituation）指连续应用某药，停药后患者会发生主观不适感觉，渴望再次用药。成瘾性（addiction）指停药后出现严重的生理功能紊乱，即戒断综合征（abstinence syndrome），或称为撤药综合征（withdrawal syndrome）。鉴于习惯性和成瘾性都有连续用药的主观渴求，故现在统称为药物依赖性。药物滥用（drug abuse）指反复地，大量地使用一些具有依赖性潜力（dependence potential）的物质，且与医疗目的无关。其结果可使滥用者对该物质产生依赖性。药物滥用往往采用自身给药（self-administration）的方式。耐受性（tolerance）是一种状态，指药物使用者必须增加使用剂量方能获得所需的效果，或使用原来的剂量则达不到使用者所追求的效果。戒断症状（withdraw state）指停止使用药物或减少使用剂量或使用拮抗剂占据受体后所出现的特殊心理生理症状群，其机理是由于长期用药后，突然停药引起的适应性的反跳（rebound）。,依赖性物质的分类,麻醉药品阿片类：包括天然的，半合成及全合成的阿片受体激动药，如阿片，吗啡，二乙酰咖啡（海洛因），派替啶，美沙酮，芬太尼，二氢埃托菲等可卡因类：包括可卡因，古柯碱和古柯糊。大麻类精神药品镇静催眠药和抗焦虑药：如巴比妥类，甲喹酮（安眠酮），苯二氮卓类等。中枢兴奋药：如苯丙胺类，哌甲酯（利他林），咖啡因等。致幻剂：如,依赖性物质滥用的危害,急性中毒依赖性物质滥用最常见并且危害最大的是急性中毒乃至死亡。阿片类依赖者的死亡率高于一般居民的15倍。致死原因大部分为过量引起的呼吸抑制。可卡因过量中毒可产生,2.4 辅助药物,辅助镇痛作用，适于三阶梯治疗任一阶梯减少阿片类镇痛药用药量及不良反应改善终末期癌症患者其他症状抗抑郁药和抗惊厥药是治疗癌症相关神经病理性疼痛的一线辅助镇痛药物,2017/12/19,抗抑郁药适应症：常作为辅助镇痛药物联合某种阿片类药物用于神经病理性疼痛的治疗镇痛效果不依赖其抗抑郁活性，有效的镇痛剂量常远低于治疗抑郁的所需剂量药物：阿米替林、去甲阿米替林、多虑平等抗惊厥药适应症：常作为辅助镇痛药物联合某种阿片类药物用于神经病理性疼痛的治疗药物：加巴喷丁、普瑞巴林等,2017/12/19,皮质激素类适应症：有抗炎、降低炎性介质在组织中浓度、减轻炎症和肿瘤外周水肿等作用对炎性疼痛、骨转移和肿瘤破坏神经结构所致的疼痛有效药物：地塞米松、泼尼松龙、复方倍他米松等二膦酸盐类适应症：癌症骨转移所引起的骨疼痛，也用于骨质疏松所引起的骨疼痛药物：膦酸二钠、帕米膦酸二钠等,2017/12/19,小结,NSAIDs的作用机制和不良反应对乙酰氨基酚的不良反应和用量阿片类药物常见不良反应的处理神经病理性疼痛治疗的辅助用药,2017/12/19,3.癌痛3.1 肿瘤基础知识3.2 姑息治疗3.3 癌痛3.4 WHO三阶梯镇痛原则3.5 NCCN成人癌痛临床实践指南,2017/12/19,3.1肿瘤基础知识,肿瘤的定义：是机体的细胞异常增殖形成的新生物，常表现为局部肿块。这种异常增殖一般是克隆性的。肿瘤的形成，是在各种致瘤因素作用下，细胞生长调控发生严重紊乱的结果流行病学：全世界每年有约700万人死于恶性肿瘤中国的肿瘤发病率和死亡率均呈增加的趋势，我国城市居民死因第一位即是恶性肿瘤，死亡率约为139/10万。男性癌症死亡率比女性高，分别为167/10万和101/10万。农村地区恶心肿瘤居死因第三位，死亡率约为106/10万按死亡率排列，我国危害严重的恶性肿瘤依次为胃癌、肝癌、肺癌、食道癌、大肠癌、白血病和恶性淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等肺癌的发生率近年来明显增加，在有些国家已成为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤恶性肿瘤可以发生在各个年龄段，但随年龄增加其发病率增加，尤其是40岁以上的人群,2017/12/19,3.1.1肿瘤的类型,良性肿瘤：肿瘤生长缓慢、没有侵袭性或侵袭性弱，不从原发部位播散到身体其他部位，对人体的危害小。一般命名原则是在组织/细胞类型的名称后面加一个“瘤”字，例如：腺瘤，平滑肌瘤恶性肿瘤：肿瘤生长迅速，侵袭性强，可以从原发部位播散到身体其他部位，对人体的危害大。恶性肿瘤可以根据其起源分为癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病,2017/12/19,3.1.2 恶性肿瘤的生长和扩散,恶性肿瘤多呈浸润性生长，瘤细胞长入并破坏周围组织，没有被膜，与邻近的正常组织无明显界限。肿瘤扩散：局部浸润和直接蔓延：随着恶性肿瘤不断长大，肿瘤细胞常常沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣连续地浸润生长，破坏邻近器官和组织转移：恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其他部位，继续生长，形成同样类型的肿瘤,2017/12/19,2017/12/19,肿瘤转移的常见部位,淋巴系统大部分癌症最初通过淋巴系统传播。由于肿瘤的生长，肿瘤细胞侵袭的淋巴结通常会增大。因为对周围组织的压力和侵蚀会产生一些症状。颈部、腋窝和腹股沟内较大且表浅的淋巴结转移偶尔会造成皮肤表面溃疡肝脏肝脏是腹部生长的恶性肿瘤，特别是结肠、直肠、胃和胰腺癌转移的主要部位。肝内的转移性肿瘤通常较多，有时非常巨大。肝组织经常发生显著的出血和坏死（死亡）。受转移性疾病影响的肝脏可以充满腹腔，重达几公斤。医生可以通过按压患者肝外腹壁感知肝脏。因为干扰了肝脏的正常功能，转移性肝癌通常伴有黄疸肺脏在肺里，大多数转移性肿瘤来源于侵入体循环外周毛细血管和小静脉的肿瘤细胞。肉瘤常转移到肺脏。肺内的转移性肿瘤通常很多且大小各异。它们与不同程度的水肿（液体积聚），充血（多余的粘液），溢血（出血）和感染有关。较大的转移性肿瘤可能阻塞外围的气道，导致大面积的肺塌陷。肺功能受损可以导致死亡骨骼骨转移几乎总是由血循环中带有的肿瘤细胞所引起的。转移性骨肿瘤可以破坏骨组织造成病理性骨折（也就是说骨折是由于疾病引起的而非外伤）和邻近组织受压，如脊髓和神经根体腔在晚期恶性疾病中，经常发现肿瘤已经侵入体腔。包括腹膜腔（腹部器官周围的空隙），胸膜腔（肺与胸膜间的空隙）和心包腔（包绕心脏两层纤维囊之间的空隙）,2017/12/19,3.1.3 肿瘤的分级和分期,分级：I级为高分化，分化良好，恶性程度低II级为中分化，中度恶性III级为低分化，恶性程度高分期：TNM分期系统,2017/12/19,3.1.4 肿瘤治疗,外科手术：某些肿瘤可以根治需切除大量的正常组织来确保肿瘤浸润部分也被切除，会严重损伤患者的外观和脏器的功能不能治疗体内广泛转移的肿瘤放射治疗在杀死癌细胞的同时也可杀死正常细胞不能完全根除肿瘤，也不能用于广泛转移的肿瘤化学疗法在杀死癌细胞的同时也可杀死正常细胞可以再手术后当肉眼可见的肿瘤被切除，但个别癌细胞可能残存时使用。或者用于手术前收缩肿瘤。其他治疗方法：单克隆抗体、抗血管生成、基因治疗、内分泌治疗等,2017/12/19,3.2 姑息治疗,WHO对姑息治疗（palliative therapy）的定义：对所患疾病已经治疗无效的患者积极地、全面地医疗照顾对疼痛，其他症状以及心理的、社会的和精神的问题的控制是首要的姑息性治疗的目的是使患者和家属获得最佳生活质量姑息治疗的很多方面也可与抗癌治疗一起应用于疾病过程的早期,2017/12/19,姑息治疗在肿瘤诊治中的位置,抗肿瘤治疗,抗肿瘤治疗,抗肿瘤治疗,姑息治疗,姑息治疗,姑息治疗,诊断 死亡,诊断 死亡,诊断 死亡,不正确的位置,正确的位置,早诊条件缺乏 而造成的现实,抗肿瘤治疗,抗肿瘤治疗,抗肿瘤治疗,姑息治疗,姑息治疗,姑息治疗,2017/12/19,3.3 癌痛,2017/12/19,癌痛的来源,由癌症引起的疼痛因治疗癌症引起的疼痛手术后疼痛残肢痛幻肢痛 便秘（阿片类药物引起的）放射后炎症/纤维化粘膜炎，口腔炎化疗相关的神经毒性骨坏死,癌症相关的疼痛或功能异常褥疮肌肉痉挛便秘淋巴水肿带状疱疹后遗神经痛肺栓塞感染其他疾病引起的疼痛关节炎头痛伴随糖尿病其他伴随疾病,2017/12/19,癌症引起的疼痛,2017/12/19,癌痛治疗的进展,规范化疼痛处理（GPM） 按照WHO及其它权威协会推荐的公认的疼痛处理原则及方法，进行癌痛治疗。 目的：早期、持续、有效地消除疼痛；限制药物的不良反应；对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低；最大限度地提高生活质量。循证医学（EBM）：医学模式的变化,2017/12/19,3.4 WHO三阶梯止痛原则,1980年1980年1982年1984年1986年,- 80 -,WHO召开专家委员会，寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案英国NAPP公司研发了以CONTIN技术为基础的美施康定，使吗啡广泛用于止痛成为可能意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案，并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标。并在欧洲多个国家进行试点。在日内瓦召开“癌症疼痛综合治疗会议”，在世界范围推广“三阶梯止痛原则”WHO编写出版“癌症疼痛的治疗”、“为何不解除癌痛”等三阶梯治疗原则,WHO三阶梯止痛原则在中国,1990年 我国卫生部组织编写“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”， 在广州召开学术研讨会，将“三阶梯止痛”介绍到中国1990年-1996年 出版中文版“解除癌症疼痛”、“三阶梯止痛疗法的指导原则” 举办培训班 邀请美国、日本、欧洲等专家参加讲座 吗啡生产量增加到100公斤以上 在主要医院建立疼痛门诊 中国癌症病人生活质量12项指标开始试点,WHO三阶梯止痛原则,按阶梯给药口服首选按时给药个体化给药注意具体细节,2017/12/19,按阶梯给药,非阿片类药物辅助药物,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,疼痛消失,轻度,疼痛,中度,重度,Adapted from: World Health Organization. Cancer Pain Relief. 1984.,2017/12/19,按阶梯给药,不同程度的疼痛选择相对应阶梯的药物第一阶梯代表药为阿斯匹林、扑热息痛第二阶梯代表药为可待因 第一、二阶梯用药有天花板效应 以吗啡为代表的第三阶梯药物，“无天花板效应”,2017/12/19,首选口服给药,是首选的给药途径简单、经济、易于接受稳定的血药浓度与静脉注射同样有效更易于调整剂量和更有自主性不易成瘾及产生耐药,Portenoy RK: Compr Ther 1990; 16:60; Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p 10: Rane A et al: Acta Anesthesiol Scand 1982: 74(suppl):102.,2017/12/19,不同给药方式的比较,2017/12/19,按时给药,即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛。而不是按需给药，这样可保证疼痛连续缓解。,- 87 -,2017/12/19,镇痛药的给药原则,过量镇痛疼痛,PRN给药方案 持续预防疼痛疗法,疼痛病人需要新的药量,Tonessen TI: Control of Pain and Other Symptoms in Cancer Patients. New York, Hemisphere Publishing, 1990, p 51, adapted from Twycross, 1982.,时间,时间,2017/12/19,个体化给药,对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。应该说凡能使疼痛得到缓解并且副反应最低的剂量就是最佳剂量。,- 89 -,2017/12/19,注意具体细节,对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应，目的是要患者能获得最佳疗效而发生的副作用却最小，从而提高患者的生活质量,- 90 -,2017/12/19,三阶梯止痛方案的疗效,可使90%癌症患者的疼痛得到有效的缓解75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除,- 91 -,10%-20%的难治性疼痛怎么办？,2017/12/19,癌痛综合治疗金字塔,Hiraga, Mizuguchi, and Takeda, 1991; Portenoy, 1993; Ventafridda, Caracenl, and Gamba, 1990Hiraga, Mizuguchi, and Takeda, 1991; Ventafridda, Caracenl, and Gamba, 1990Keller, 1984; Palce, 1993; Portenoy, 1993Goisis, Gorini, Ratti, et al., 1989; Hiraga, Mizuguchi, and Takeda, 1991; Scug, Zech, and Dorr, 1990Takeda, 1986; Ventafridda, Caraceni, and Gamba, 1990; Walker, Hoskin, Hanks, et al. 1988,2017/12/19,NCCN指南中文网址/nccn-guidelines-china.aspx,2017/12/19,NCCN指南目录,- 94 -,Acute Myeloid Leukemia Bladder Cancer Bone Cancer Breast Cancer Central Nervous Syste