专家版-诊断驱动治疗

与时俱进与时偕行诊断驱动治疗的临床价值及实践应用,侵袭性真菌感染(IFI)的特征,高发性,隐蔽性,危重性,IFI发生率高，但传统诊断方法报告的诊断率低,Pagano L, et al. Haematologica. 2001;86:862-807. Pagano L, et al. Haematologica 2006;91:1068-1075.Cornely OA, et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075.,Ullmann AJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:335-347.Wingard JR, et al. Blood. 2010;116:5111-5118.Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1091-1100.Sinko J, et al. Transpl Infect Dis. 2008;10:106-109.Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075.,Pagano(2001),Pagano(2006),Cornely(2007),Chamilos(2006),急性白血病患者,尸检,Ullman(2007),Wingard(2006),Transnet(2010),Chamilos(2006),异基因HSCT受者,尸检,Sinko(2008),血液科侵袭性真菌感染的死亡率仍高,Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464,血液恶性肿瘤,造血干细胞移植,诊断后天数,诊断后天数,0,30,60,90,0,30,60,90,59.6%,62.4%,PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者,早诊断、早治疗是降低IFI相关发病和死亡的关键,IFI早期诊断及治疗显著提高总体生存率,Hahn-Ast C, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 761768,回顾性研究：德国某社区医院1995年至2006年592例恶性血液病患者、计1693次化疗后骨髓抑制期间的IFI发生率、真菌相关的死亡率及总体生存情况,总体生存(OS)中位时间：,确诊：56天,临床诊断：138天,拟诊：209天,P=0.024,抗真菌诊疗策略新进展,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,抗真菌诊疗策略新进展,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,抗真菌诊疗策略新进展,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,经验性治疗：定义,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,对于具有侵袭性真菌病(IFD)危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7d无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3-7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。,发热为治疗起点,不需要具备任何微生物学或影像学证据,抗生素治疗超过4天，发热,经验性治疗,经验性治疗：诊疗路径,Agrawal S, et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:i45-i53,Use to buy time to diagnosis,* 多学科团队协作,经验性治疗兴起于1980s：相关临床研究,Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia.,Pizzo PA, et al. Am J Med 1982;72:101-111,Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients.,EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group, et al. Am J Med 1989;86:668-672,Empiric antifungal therapy for patients with neutropenia and persistent fever: systematic review and meta-analysis,Goldberg E, et al. Eur J Cancer 2008;44:2192-2203,最早关于经验性治疗的报道,但是，经验性治疗存在一些潜在缺陷,药物副作用,经验性治疗以非特异性的发热症状为治疗起点，针对性不强,医疗支出,诱导耐药,如何弥补上述缺陷？,不可否认，时间对于IFD管理至关重要；但这不应成为理由，而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗，而哪些不用治疗1。 Ben E De Pauw教授（国际感染病学权威专著曼德尔道格拉斯贝内特感染病学作者之一）,1. Ben E. de Pauw. Clin Infect Dis2005;41(9):1251-3; 2. Shigeru Kohno. Clinical Infectious Diseases 2008; 47:11857,感染性疾病治疗的基本原则2：在正确的时间、给正确的患者、正确的药物Giving appropriate drugs to the right person at the proper time,技术发展：使得更加精准的诊断作为治疗起点成为可能,C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-58,1980s,21世纪初,未来,诊断技术有限 持续发热作为治疗起点,影像学技术(CT等) 血清学检查(GM等),分子诊断技术(PCR等),经验性治疗,诊断驱动治疗,抗真菌诊疗策略新进展,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,何为“诊断驱动治疗”？,当患者出现广谱抗生素治疗无效持续粒缺发热，同时合并有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（肺部CT出现感染改变等），未达到确诊或临床诊断时给予抗真菌治疗：拟诊和未确定IFD 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则（第四次修订版）,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,诊断驱动治疗的核心：,诊断,驱动,治疗,Diagnostic-Driven Treatment,诊断驱动治疗：诊疗路径,Agrawal S, et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:i45-i53,*Further diagnosis could include bronchoscopy with bronchoalveloar lavage, calcofluor testing, galactomannan antigen, PCR and image-guided or surgical biopsy of any lesions. Multidisciplinary team input important at this stage.,诊断驱动治疗：相关循证证据,前瞻性非比较性研究1Maertens (2005) 2Barnes (2009) 3Dignan (2009) 4Girmenia (2010)5Aguilar-Guisado (2010) 6随机双盲研究（RCT）1Cordonnier (2009) 7Hebart (2009) 8Tan (2011) 9Blennow (2010) 10,1. C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013;7:51-58; 2. Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-12503. Barnes RA, et al. J Clin Pathol. 2009;62:6469; 4. Dignan FL, et al. Bone Marrow Transplant. 2009;44:51565. Girmenia C, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 667-674; 6. Aguilar-Guisado M, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:159164; 7. Cordonnier C et al. Clin Infect Dis. 2009;48(8):1042-1051; 8. Hebart H et al. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):553-561; 9. Tan BH, et al. Int J Infect Dis. 2011;15:350356.; 10. Blennow O, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:17101718,2005年研究首次提出“抢先治疗”(诊断驱动治疗)概念，并评估其可行性,Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-1250,主要研究结果,Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-1250,136例次急性白血病高危患者,19例次无发热,117例次发热并伴粒细胞缺乏,41例次应进行抗真菌经验性治疗（35%）,GM连续两次0.5（19例）+肺部CT异常和BALF培养阳性,继续GM及其他检测和临床观察,最终只有9例早期开始抗真菌诊断驱使治疗（7.7%）,9例确诊或临床诊断IA2例死于IA，无患者出现肺外播散性曲霉菌感染,9例确诊或临床诊断IA2例确诊光滑念珠菌血症只有1例毛霉菌感染患者漏治,1,抗真菌治疗78%,2,GM实验与肺CT联合指导的诊断驱动治疗只漏治了1例毛霉菌感染患者,3,采取诊断驱动治疗策略IA患者3个月生存率为63.1%，与IFI患者总体生存率63.6%相当,经验性治疗：持续或反复发热抢先（诊断驱动治疗）：临床、影像学、GM检查提示真菌感染,主要终点：粒缺恢复以后14天的患者生存率,Clin Infect Dis. 2009Apr 15;48(8):1042-51,PREVERT研究：首个RCT研究，诊断驱动 vs. 经验性治疗,法国13家教学医院进行的前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究,主要研究结果,Clin Infect Dis. 2009Apr 15;48(8):1042-51,7dys,9dys,诊断驱动治疗组143例根据临床症状、实验室检查影像学检查开始,经验治疗组150例根据持续72小时以上的发热开始,接受抗真菌治疗比例发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗费用,39.2%,13dys,1475,2252,7dys,61.3%,p0.01,p0.001,p0.001,293例粒缺患者,经验性治疗 & 诊断驱动治疗,2013指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗(目前）,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：,预防治疗,经验治疗,诊断驱动治疗,目标治疗,2013指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗（未来）,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：,预防治疗,经验治疗,诊断驱动治疗,目标治疗,立足当前，与时偕行：如何落到临床实践？,1. 如何看待两种治疗策略？,诊断驱动治疗,经验性治疗,尽管诊断驱动治疗将会是未来抗真菌治疗的趋势，但两种治疗策略不应被看作是互不兼容的： 因地制宜：诊断设备？CT读片能力？ 因人而异：低危 & 高危，或者其他？,Shigeru Kohno. Clinical Infectious Diseases 2008; 47:11857,2. 优选哪些诊断手段驱动抗真菌治疗？,C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495,胸部高分辨CT,GM试验,G试验,PCR,不同诊断手段的评价,1. C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495；2. 翁心华等，中华内科杂志2013年 第52卷第8期第634-635页,胸部CT,GM试验,G试验,PCR,目前只在小规模病例中进行了评价，尚待进一步研究1,目前尚未商用标准化，限制了其广泛临床应用1,曲霉始终是血液科患者最主要的致病真菌,MD Anderson癌症中心20年白血病患者尸检报告显示：曲霉及氟康唑耐药的非白色念珠菌的检出率呈上升趋势,曲霉菌55% 烟曲霉 1% 黄曲霉 5% 土曲霉 5% 未分类 43.6%,曲霉菌58% 烟曲霉 12% 黄曲霉 9% 土曲霉 9% 未分类 32%,伊氏肺孢子菌4%,地方性真菌1%,镰刀菌属7%,接合菌7%,地方性真菌3.5%,镰刀菌属5.3%,接合菌9%,念珠菌40% 白念 11% 克柔 4% 光滑 7% 热带 6% 其他/混合 13%,念珠菌26% 白念 4% 克柔 5% 光滑 9% 热带 4% 其他/混合 13%,Leukemia patients, M. D. Anderson Cancer Center, CID, 2010, 50: 405-15,1990-1999年,2000-2008年,肺部感染是侵袭性曲霉菌感染的主要部位,Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464,PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者,感染部位,患者百分比 (%),多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为85.2%,侵袭性肺曲霉病分类和病谱,半侵袭性肺曲霉病(semi-invasive pulmonary aspergillosis)（1）慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary asp. CNPA） （2）坏死性曲霉性支气管炎(necrotizing aspergilosis bronchitis)侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis) （1）气道侵袭性曲霉病(airway invasive aspergillosis，AWIA)：组织学曲霉侵犯气道基底膜，通常没有或很少血管浸润和凝固性坏死。按定位细分为: 气管支气管炎； 支气管肺炎； 细支气管炎； 阻塞性支气管曲霉病(?)。亦有按形态或宿主免疫状态分类者。（2）血管侵袭性曲霉病(angio-invasive aspergillosis, AGIA)：组织学改变为霉菌侵犯肺的小到中等大小肺动脉导致闭塞，形成出血坏死性小结节，或以胸膜为基底的楔形出血性梗死。,Silveira F, Paterson DL. Curr Opin Pulm Med. 2005 May;11(3):242-6Franquet T et al. Radio Graphics 2001;21:825-837Denning DW. CID 1998; 26:781-805,曲霉感染：特征性影像学表现,胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)；空气新月征 (Air-crescent sign)空洞形成 (Cavity),中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,典型的大结节伴 “晕轮征”,“晕轮征”的组织学特征,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,38,基于“晕轮征”的IA抢先治疗提高了患者生存机率,一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,有特征性CT改变患者，对抗真菌治疗（如伏立康唑）的反应更佳,Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义,P0.05,P0.01,治疗有效率 (%),EORTC/MSG标准：重视非特征性CT表现的临床意义,De Pauw B, Clin Infect Dis 2008; 46: 1813,绝大多数免疫缺陷的肺曲霉病患者肺部浸润是局限性、而非弥漫性的，表现为至少一个大结节，伴或不伴halo sign。但也可表现为楔形浸润和肺段或肺叶的实变。,一项回顾性研究：非特异性CT表现同样具有重要临床意义,2003.1-2009.12间的125例次患者，根据EORTC-MSG标准：符合任一3项特征性CT