侯凡凡CDC慢性肾衰肾脏病的心血管病

慢性肾脏病的心血管问题,侯凡凡第一军医大学南方医院肾内科中国人民解放军肾脏病研究所,慢性肾脏病的心血管问题,CKD是CVD的危险因素CKD病人CVD的类型和表现CKD病人CVD的危险因素CKD非传统CVD危险因素的防治,慢性肾脏病（CKD）的定义,肾脏损伤3个月（肾活检证实或肾损伤标记物阳性）伴或不伴GFR降低GFR60ml/min/1.73m2 3个月NKF Clinical Practice Guidelines，2002,CKD的分期,NKF Clinical Practice Guidelines，2002,CKD是世界性公共健康问题,* USRDS 1998，*JSDT，2000* 中华肾脏病学会透析、肾移植登记 1999,CKD是心血管病的危险因素,心血管病（CVD）是肾衰病人死亡的首位原因（USA：44%，中国：47%）CKD病人CVD死亡率较一般人群高1030倍,NEJM 1998：339：799中华肾脏病杂志 2000,CKD病人CVD的发生率高于一般人群,CKD病人CVD的发生率（美国）,Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11,CKD病人CVD的死亡率高于一般人群,Age （years）,Annual mortality（%）,1001010.10.010.001,NCHS,USRDS,AJKD 2003；41（Suppl 5）：s11,慢性肾脏病的心血管问题,CKD是CVD的危险因素CKD病人CVD的类型和表现CKD病人CVD的危险因素CKD非传统CVD危险因素的防治,CKD病人CVD的主要类型,CKD,动脉血管病,心肌病,动脉粥样硬化,小动脉硬化,大血管扩张血管顺应性,向心性LVH,远心性LVH,CKD病人CVD的表现,CKD病人CVD的特点 与一般人群比较,动脉粥样硬化肾衰病人动脉粥样硬化病变常伴钙化而非纤维性粥样硬化，钙化多位于中层伴厚度增加NDT 2000；15：218透析病人的缺血性心脏病不一定都有冠状血管主支狭窄（容量负荷过度和LVH致氧需求或小血管病变致氧供应）KI 1984；25：653药物负荷比运动负荷试验更适用于肾衰病人,慢性肾脏病的心血管问题,CKD是CVD的危险因素CKD病人CVD的类型和表现CKD病人CVD的危险因素CKD非传统CVD危险因素的防治,CKD病人CVD的危险因素,Sarnak MJ。 AJ KD 2000；35：s117,CKD非传统CVD危险因素的确定,理想标准该因素有增加CVD危险的生物学作用该因素水平随CKD进展而增加观察研究证实该因素和CKD的CVD有相关关系对照临床研究证实干预该因素能改善CVD预后,CKD,同型半胱氨酸血症氧化应激微炎症脂质代谢紊乱,贫血高容量A-V瘘,钙、磷代谢紊乱,动脉顺应性,LVH,动脉粥样硬化,IHD、HF、PVD,非传统因素与CVD的关系,肾功能减退是CVD预后的危险因素,肾功能减退是CVD的危险因素,Unadjusted（GFR Linear）Adjusted（GFR Linear）Adjusted（GFR with Cubic Splines）,肾功能减退使其他CVD危险因素增加 肾功能减退本身是发生CVD的危险因素,Manjunayh G，Kidney Int 2003；63：1121,GFR (ml/min/1.73m2）,CVD 3-year Pred Prob,蛋白尿是CVD预后的危险因素,蛋白尿为何是CVD预后的危险因素？,蛋白尿反映内皮功能障碍、凝血和纤溶系统异常蛋白尿可能是炎症状态的标志蛋白尿反映靶器官损伤的程度较重,CKD病人的贫血与左心室肥厚,%基础左心室肥厚,* P0.001； Ccr25 vs all others,*,Ccr（ml/min） 50 35-49 25-34 25平均Hb（g/dl） 14.1 13.2 12.5 11.4*,Levin A. Am J Kidney Dis 1999;34:125,贫血对心血管重塑的作用,心脏工作量和血流量,左室舒张内径/容量,左室壁张力,适应性左室肥厚/重塑,非适应性肥厚,纤维化、钙沉积左室舒张功能,血流动力学不稳定心律失常,动脉内径/容量,动脉壁张力,适应性动脉肥厚/重塑,动脉硬化,纤维化、钙化动脉壁僵硬,收缩期高血压,贫血,尿毒症,Hgb8.8g/dl,P=0.03N=432,Hgb8.8g/dl,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60,Time (months),Cumulative Proportion Surviving,血色素水平影响ESRD病人的死亡率,Foley RN，AJKD 1996；28：53,贫血与ESRD病人的死亡率相关,1000，000透析病人的前瞻性研究显示生存率改善与血球压积的持续增加有关。Ma JZ. J Am Soc Nephrol 1999；10：610意大利5,000透析病人的登记资料示EPO治疗使相对死亡率降低30%。Locatelli F. Nephrol Dial Transplant 1998；13：1642,钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素,肾功能减退,排泄,活性维生素D,含钙磷结合剂,血磷,血钙,活性维生素D,PTH,甲状旁腺增生,血钙钙磷,（+）,（+）,（）,（）,钙、磷代谢紊乱-CVD危险因素,钙正平衡钙磷,冠状动脉钙化,心办膜钙化,大血管钙化,心绞痛、心肌梗死心力衰竭血管僵硬度LVH,Age (years),Mean Coronary Calcium Score,透析病人非CKD伴CAD非CKD不伴CAD,透析病人的冠状动脉钙化,Braun J，AJKD 1996；27：394,CKD病人的氧化应激和心血管病变,ESRD病人存在氧化应激：氧化物生成过多（血液透析过程刺激单核细胞呼吸爆发；微炎症使活性氧生成增多）；抗氧化系统活性降低（透析过程中抗氧化物质丢失，维生素E活化过程障碍）氧化应激促进OX-LDL生成，导致内皮细胞功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生、发展,氧化应激与CKD动脉粥样硬化关系,ANOVA，#，P0.01,慢性肾衰114例（透析前 52例，HD 62例）,中华内科，2004,ESRD病人的微炎症状态,ESRD病人存在持续、低度的全身炎症反应C反应蛋白（CRP）等正性急性时相反应蛋白水平增高，白蛋白等负性急性时相反应蛋白水平降低循环TNF-、IL-1、IL-6等促炎症细胞因子增高,J Immunol， 1998；Blood Purif， 2000,CRP增高是ESRD病人预后不良的标志,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,Surviving,01224364860,3.4 mg/L,3.57.6 mg/L,16.5 mg/L,7.716.5 mg/L,n = 663,Time (months),Kidney Int， In Press,ESRD病人血清白蛋白和CRP的关系,Kaysen GA, AJKD 1997;29:658,Kimmel P et al. Kidney Int. 1998;54:236-44,0,50,100,150,IL-1,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-12,IL-13,TNF-a,(pg/ml),ESRD病人促炎症因子水平增高,CKD病人循环IL-6水平与动脉粥样硬化的关系,156例血透病人,Kidney Int 2002；61；1143,Inflammation,Atherosclerosis,细胞因子氧化应激羰基应激尿毒症毒素,Malnutrition,营养不良、炎症和动脉粥样硬化（MIA）综合征,Nephrol Dial Transplant. 2000;15:953-60,促炎症细胞因子是MIA的关键桥梁,ESRD病人微炎症状态的原因,透析过程中血细胞接触生物相容性不良的透析膜或透析液中污染的内毒素，活化补体和单核细胞感染：临时性血管通路和腹透插管处的潜在感染，衣原体感染肠道黏膜对内毒素的屏障作用降低氧化应激和羰基应激导致 AGE和AOPP等促炎症代谢产物潴留,AGE参与ESRD病人的血管病变,透析病人增厚的血管内膜和粥样斑块中存在AGEMyiata T，KI，1998AGE促发单核/巨噬细胞炎症反应Hou FF，Curr Opin Nephrol Hypert 2002AGE导致内皮细胞的氧化应激，上调内皮细胞黏附分子表达，刺激血管平滑肌细胞增殖Hou FF, Semin Dial, 2001AGE刺激成纤维样细胞的促炎症反应Hou FF, JASN, 2002,糖化氧化产物加速动脉粥样硬化形成,胆固醇+AGE,正常兔,胆固醇,胆固醇+RSA,胆固醇+AOPP,胆固醇+AGE +L22,胆固醇+AOPP+L22,慢性肾脏病的心血管问题,CKD是CVD的危险因素CKD病人CVD的类型和表现CKD病人CVD的危险因素CKD非传统CVD危险因素的防治,纠正贫血防治CVD,是否应把Hb提高到正常水平？早期纠正贫血能否改善CRF病人的心血管病变？,目前纠正贫血的治疗指南,NKF-DOQI Guidelines (Nov 1997) Hct 3336%(Hb 1112 g/dl),K-DOQI Guidelines (Jan 2001) Hct 3336%(Hb 1112 g/dl)EBPG (Aug 1999) Hb 11 g/dl(Hct 33%),The Normal Hematocrit Trial,1200例伴缺血性心脏病或充血性心衰的病人，EPO治疗随机分为两组：Hct 靶目标值30%和42%主要终点：第一次心肌梗死或死亡的时间,Besarab A et al. N Engl J Med 1998; 339: 584,Low-Hct group,Normal-Hct group,Besarab A et al. N Engl J Med 1998; 339: 584,0,10,60,40,30,20,50,The Normal Hematocrit Trial,Time (Months after randomisation),30,0,20,10,%,Probability of death or first non-fatal MI,较高Hb靶目标值改善病人预后,将血色素由10.2g/dl（基础值）提高至12.5g/dl（6个月后）,JASN 2000；11：335,P0.005,P0.001,P0.001,sickness mean score,基础值6个月后,早期纠正贫血对CKD左室肥厚的影响,多中心、前瞻性、空白对照研究174例透析前CRF病人，Scr147400ummol/L分为三组：治疗组 n=102，Hb110g/L，EPO治疗， 目标值110g/L 对照组1 n=40， Hb110g/L，未接受EPO 对照组2 n=32，Hb110g/L，未接受EPO超声心动图测定左室质量指数（LVMI），随访2年,待发表资料,纠正贫血对左心室肥厚的作用,Hb（g/L）,LVMI（g/m2）,治疗时间（月）,病例数,102 90 74 38 10,32 30 25 14 5,40 37 23 14 3,治疗组,对照组1,对照组2,待发表资料,纠正贫血对左心室肥厚的作用,随访12个月以上病人左心室肥厚的发生率,与前比* P0.05,待发表资料,钙、磷代谢紊乱的处理（K/DOQI Guidelines）,所有GFR60ml/min/1.73m2 的CKD病人应定期检测血清钙、磷和PTH中度严重GFR减退的CKD病人血磷水平不应4.6mg/dl，血钙应维持在正常范围内肾衰或透析病人血磷应维持在4.55.5mg/dl，血钙应维持在8.89.5mg/dl,钙、磷代谢紊乱的处理（K/DOQI Guidelines）,纠正总血清钙10.2mg/dl的病人治疗调整如下改用不含钙的磷结合剂钙三醇停用或减量，直至血清钙恢复正常上述措施不凑效者可采用低钙透析液（1.52.0mEq/L）34周,钙、磷代谢紊乱的处理（K/DOQI Guidelines）,磷结合剂的使用含钙磷结合剂和磷结合树脂（Sevelamer HCL）均能有效降低血清磷上述单一治疗后仍伴高磷血症（血清磷5.5mg/dl）的透析病人可联合使用上述药物含钙磷结合剂的元素钙总剂量不1500mg/d，摄入总元素钙不2000mg/d,钙、磷代谢紊乱的处理（K/DOQI Guidelines）,活性维生素D治疗血清iPTH300pg/ml的透析病人应接受活性维生素D治疗，使iPTH降至150300pg/ml中度重度GFR减退病人如iPTH150pg/ml或25（OH）-Vit D30ng/ml，应给予活性维生素D治疗过程中应定期观察血钙、磷和PTH水平,抗氧化治疗,口服抗氧化分子ACEI（增加抗氧化活性Am J Kidney Dis 1999;34:445他汀类（HMG辅酶A还原酶抑制剂，降低胆固醇同时具有抗氧化能力）Curr Opin Lipidol 1999;10:543鱼油、谷胱甘肽、维生素C、维生素E,抗氧化治疗,入 选：196血透病人用 药：800 u/日维生素E，安慰剂对照一级终点：心肌梗塞、心绞痛、脑缺血、外周血管硬化二级终点：心血管事件、总体死亡率结 果：治疗组缺血性CV事件发生率低于对照组,Boaz Lancet 2000,（SAPCE Trial）,抗氧化治疗,抗氧化剂乙酰半胱氨酸 RCT入选：134血透病人用药：乙酰半胱氨酸 600mg 2/日， 安慰剂对照结果：治疗组缺血性CV事件发生率 较低,Tepel et al, Circulation, 20