肠癌一线治疗

XELOX 转移性结直肠癌治疗的合理选择,中位生存期（mOS）,月,1980s 1990s 2000s 2008,西妥昔单抗,BSC,伊立替康,希罗达,奥沙利铂,贝伐单抗,5-FU,帕尼单抗,BSC:最佳支持治疗,结直肠癌治疗方法进展: 绝非仅有 5-FU,15,10,5,0,20,25,30,理想的转移性结直肠癌治疗：目前的需求,提高疗效延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）增加转移瘤切除率 提高安全性 降低毒性提高生活质量简化繁琐的联合治疗提高患者顺应性 提高患者的便利性 制定低本高效的化疗方案,肠,肝,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤组织 健康组织,希罗达,CyD,CE,5-DFCR = 5-脱氧-5-氟胞嘧啶 ; 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷 ;CyD =胞苷脱氨酶 ; CE =羧酸脂酶,肿瘤/胸苷嘧啶磷酸化酶 （TP）-活化的口服希罗达,胸苷嘧啶磷酸化酶(TP),希罗达单药治疗转移性结直肠癌:有效地替代5-FU/LV,反应率(RR)具有优势1至疾病进展时间（TTP） 和总生存期 （OS）与5-Fu/LV相当1良好的安全谱2节约成本3降低中心静脉置管的相关风险 推向联合治疗联合希罗达与奥沙利铂和伊立替康的方案,1. Van Cutsem et al. Br J Cancer 20042. Cassidy et al. Ann Oncol 20023. Twelves et al. Eur J Cancer 2001,欧盟扩大希罗达的适应症,Xeloda SPC,希罗达适用于治疗转移性结直肠癌 XELOX和XELIRI联合贝伐单抗（ Avastin ）方案NO16966: XELOX 贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗 NO16967: XELOX 贝伐单抗用于转移性结直肠癌的二线治疗 CAIRO: XELIRI用于转移性结直肠癌的一线治疗 AIO: XELIRI + 贝伐单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗,建立 XELOX 治疗方案,对照组希罗达奥沙利铂XELOX与希罗达和奥沙利铂两个单药组相比均有显著差异 p0.05,药物治疗后的天数,移植瘤的体积 (cm3),Cassidy et al. J Clin Oncol 2004 Cassidy et al. XELOX (Capecitabine plus Oxaliplatin): Active First-line Therapy for Patients with Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2004;22(11):2082091. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,希罗达奥沙利铂: 具有协同效应的联合方案,奥沙利铂130mg/m2 (静脉滴注2小时) d1,希罗达1 000mg/m2 d114 每日2次 每三周为一周期,天数,第1天 (下午) 第15天 (上午),休息,1,8,15,21,第22天重复一周期,Daz-Rubio et al. Ann Oncol 2002,XELOX方案 I 期临床研究: 推荐方案,XELOX: II 期临床研究结果令人鼓舞,n=961,n=2672,n=2103,至疾病进展时间TTP (月),n=961,n=2672,n=2103,总反应率ORR (%),0,10,20,30,40,50,60,0,2,4,6,8,10,XELOX,FOLFOX,1. Cassidy et al. J Clin Oncol 20042. Goldberg et al. J Clin Oncol 2004; 3. de Gramont et al. J Clin Oncol 2000,交叉对照试验,NO16966 和 NO16967的III期临床试验建立 XELOX方案,NO16966转移性结直肠癌一线治疗:XELOX 贝伐单抗 vs FOLFOX 贝伐单抗,初始为两组开放性研究(n=1 000),贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400),招募患者2003年6月 2004年5月,招募患者2004年2月 2005年2月,Cassidy et al. J Clin Oncol In pressCassidy et al. ASCO GI 2008,NO16966: 研究目标,*化疗方案: FOLFOX 或 XELOX,主要终点: 无进展生存期（PFS）两项主要目标XELOX 不劣于 FOLFOX贝伐单抗 + 化疗* 优于安慰剂 + 化疗,Cassidy et al. J Clin Oncol In pressCassidy et al. ASCO GI 2008,NO16966: XELOX 方案主要目标满足PFS不劣于对照组,危害比HR=1.01 (97.5% CI: 0.911.12)上限 1.23 (不劣于的边界值),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,月,评估概率,8.0,8.5,42,36,30,24,18,12,6,0,意向治疗人群(ITT人群),XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 贝伐单抗(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂/FOLFOX + 贝伐单抗 (n=1 017),Cassidy et al. ASCO GI 2008,NO16966: XELOX vs FOLFOX 总生存期（OS）相同,XELOX/XELOX + 安慰剂/XELOX + 贝伐单抗(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂/FOLFOX + 贝伐单抗 (n=1 017),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,月,评估概率,19.8,19.6,危害比（HR）=0.99 (97.5% CI: 0.881.12),42,36,30,24,18,12,6,0,Cassidy et al. ASCO GI 2008,意向治疗人群(ITT人群),NO16966: XELOX vs FOLFOX 联合贝伐单抗,Cassidy et al. ASCO GI 2008,评估概率,贝伐单抗,贝伐单抗,月,NO16966: XELOX vs FOLFOX 初始的两组研究,Cassidy et al. ASCO GI 2008,评估概率,月,NO16966: XELOX vs FOLFOX 安慰剂,Cassidy et al. ASCO GI 2008,评估概率,安慰剂,安慰剂,月,NO16966: 2009年ASCO GI生存结果更新XELOX 方案在总生存时间上不劣于 FOLFOX-4 方案,与初期分析相比，后续26月随访仍表明 XELOX方案在总生存上不劣于FOLFOX-4方案 (意向治疗人群，ITTa):在包括参加试验所有病人的汇总分析 (XELOX / XELOX + 安慰剂 / XELOX + 贝伐单抗 与 FOLFOX-4 / FOLFOX-4 +安慰剂/ FOLFOX-4 +贝伐单抗比较 )在没有接受贝伐单抗治疗病人(XELOX / XELOX + 安慰剂 与 FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + 安慰剂比较)在接受贝伐单抗治疗病人(XELOX +贝伐单抗与 FOLFOX-4 +贝伐单抗比较)在参加试验的两组病人(XELOX 与 FOLFOX-4 比较) 合格病人群体 (EPPb) 的结果与ITT相似,Cassidy, et al. ASCO GI 2009,a 意向治疗人群（ITT）是指所有被随机和签署知情同意书的患者；b 合格病人群体（EPP）是ITT人群减去没有服用一剂药物和违反入组/排除标准的患者,NO16967: XELOX vs FOLFOX 用于二线治疗,5-FU/伊立替康治疗过的转移性结直肠癌患者既往未应用过奥沙利铂,随机化,FOLFOX45-FU 400mg/m2 快速推注（bolus） + 600mg/m2 ci d1, 2LV 200mg/m2 d1, 2奥沙利铂 85mg/m2 d1每两周为一周期,XELOX希罗达 1 000mg/m2 每日二次 d115 奥沙利铂 130mg/m2 d1每3周为一周期,n=313,n=314,Rothenberg et al. ECCO 2007,NO16967: XELOX方案主要目标满足PFS不劣于对照组,4.8,4.7,0 5 10 15 20 25 30,评估概率,XELOX(n=313)FOLFOX (n=314),0.8,月,危害比（HR）=0.97 (95% CI: 0.831.14)上限 1.30 (不劣于的边界值),Rothenberg et al. ECCO 2007,0.2,0.6,1.0,0.4,0.0,意向治疗人群(ITT人群),NO16967: XELOX vs FOLFOX 总生存期（OS）相同,评估概率,XELOX(n=313)FOLFOX (n=314),12.5,11.9,危害比（HR）=1.02 (95% CI: 0.861.21),月,Rothenberg et al. ECCO 2007,0.8,0.2,0.6,1.0,0.4,0.0,0 5 10 15 20 25 30 35 40,意向治疗人群(ITT人群),希罗达/奥沙利铂vs 5-FU/奥沙利铂的Meta分析 : 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相同,*非标准的 XELOX 方案,Cassidy et al. ASCO GI 2008,XELOX ：理想的转移性结直肠癌治疗方案,有效在一线治疗中，贝伐单抗 + XELOX 疗效等同于贝伐单抗 + FOLFOX 在一、二线治疗中，XELOX 疗效等同于 FOLFOX安全性如何?,XELOX: 降低中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（ VTEs ）的发生,1. Cassidy et al. ASCO GI 20082. Rothenberg et al. ASCO 2007,*XELOX/XELOX + 安慰剂FOLFOX/FOLFOX + 安慰剂,月,中断治疗(n=150)降低剂量(n=319)延迟下一周期治疗(n=325),没有剂量调整(n=330),NO16966 无进展生存期（PFS）,评估概率,降低希罗达剂量可以控制副反应但不会影响疗效,F. Hoffmann-La Roche, data on file,0.8,0.2,0.6,1.0,0.4,0.0,0 10 20 30 40,月,中断治疗(n=53)降低剂量(n=77)延迟下一周期治疗(n=170),没有剂量调整(n=134),NO16967 无进展生存期PFS,评估概率,降低希罗达剂量可以控制副反应但不会影响疗效,Rothenberg et al. ECCO 2007,0.8,0.2,0.6,1.0,0.4,0.0,0 5 10 15 20 25,XELOX ：理想的转移性结直肠癌治疗方案,有效在一线治疗中，贝伐单抗 + XELOX 疗效等同于贝伐单抗 + FOLFOX 在一、二线治疗中，XELOX 疗效等同于 FOLFOX耐受良好更少的中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（VTEs）发生副反应可控制应用是否灵活方便?,FOLFOX4,XELOX,XELOX方案减少输液时间,FOLFOX6,每6周治疗的预期输液时间,4h,147h,147h,Cassidy et al. J Clin Oncol In pressDucreux et al. ASCO 2007,交叉对照试验,XELOX + Avastin,FOLFOX4 + Avastin,中位就诊次数,XELOX,FOLFOX4,Scheithauer et al. ASCO 2007,FOLFOX方案患者更多接受中心静脉置管,XELOX减少诊疗时间,XELOX ：理想的转移性结直肠癌治疗方案,有效在一线治疗中，贝伐单抗 + XELOX 疗效等同于贝伐单抗 + FOLFOX 在一、二线治疗中，XELOX 疗效等同于 FOLFOX耐受良好更少的中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少性发热和静脉血栓栓塞（VTEs）发生副反应可控制应用灵活性简化与生物制剂的联合应用 更少的诊疗时间应用灵活，适合剂量调整医疗成本如何?,希罗达与静脉5FU总医疗费用比较,卡培他滨替代静脉5-FU的化疗，减少总医疗费用 XELOX方案和FOLFOX方案治疗胃癌的总医疗费用比较,药品费用虽然高于5-FU方案，但在给药成本和不良反应处理费用方面要远低于5-FU方案；不计陪护、交通等费用，从总医疗费用的角度来看，卡培他滨方案治疗实体肿瘤比5-FU方案的成本更低。,Process in ISPOR 4th Asia-Pacific Conference,结直肠癌-临床治疗单纯药费支出比较,XELOX方案成本更低,直接成本费用间接成本费用,成本费用 (US$),节省$6523 *,Garrison et al. ASCO 2007,XELOX,FOLFOX4,*每个疗程每例患者节省的费用,美国: 转移性结直肠癌XELOX与FOLFOX 化疗费用比较,这个基于索赔的回顾性分析利用Thomson Reuters Marketscan数据库来评估XELOX 与 FOLFOX一线化疗或二线化疗费用；,Car