肺癌进展

2014年NSCLC综合治疗新进展,一、NSCLC放疗进展,SBRT 是在新的放疗技术平台下诞生的一项标志性放疗技术与内科治疗相比，2014 年肺癌放疗仍缺乏证据水平很高的临床研究来指导我们的临床实践梳理过去一年的肺癌放疗的研究工作，突出表现在放疗在肺癌临床应用指证显著拓展，让我们拥有更多空间来进一步研究放疗在肺癌各种类型和临床期别的作用,1、立体定向放射治疗（SBRT）治疗新适应证探索,SBRT用于晚期NSCLC但为寡转移灶者 对于转移灶数目5个，临床称为寡转移晚期患者。过去的研究显示对于该类型患者在全身治疗基础上加上局部放疗会有更好的临床疗效那么放疗能否采取SBRT方法？一项临床回顾性分析探索了此问题。SBRT剂量为50Gy/10F全组26例患者中，化疗+SBRT 17例，单纯SBRT 9例。结果: 级急性反应15%，级肺毒性8%，中位PFS,OS分别为11.2个月，23个月该结果提示对于寡转移NSCLC实施所有病灶SBRT是可行，副作用小，疗效较好,SBRT治疗新适应证探索,用于SBRT初次治疗复发后再次治疗期NSCLC经过SBRT治疗后局部复发风险在10%左右，尽管局部复发诊断需要经过一个复杂的系统过程来评估，但临床上一旦确诊复发，再次实施SBRT治疗,对于复发灶5 cm情况下仍是非常安全和有效的措施临床上观察了先前接受过BED100Gy的SBRT治疗后局部复发为唯一复发者再次SBRT的疗效。2004年8月到2012年1月，436例患者22例出现局部复发，其中10例采取SBRT挽救。结果：中位随访和肿瘤直径：13.8月，3.4cm 3例无瘤生存，2例远处转移，4例局部复发，1例死于其他。级乏力和胸疼分别为3，5例。无级及以上放射性损伤该数据显示对于周围型，肿瘤直径5 cm的SBRT后复发病灶再次SBRT是安全有效的,SBRT治疗新适应证探索,用于T1-2N0M0早期小细胞肺癌（SCLC） 局限期SCLC中很早期(T1-2N0M0)患者,手术切除加术后辅助化疗是另一综合治疗途径由于SBRT在早期NSCLC应用后取得局部控制率达90%有效水平,因此有学者尝试应用SBRT代替手术用于T1-2N0M0的SCLC的可行性尽管目前所看到二项临床研究样本量较小,但所反映出临床疗效和临床应用的优势以及从理论上估计，SBRT用于早期SCLC是非常值得探索的临床研究,2、肺癌放射治疗现状解析,（1）a(N2) NSCLC完全切除术后的术后辅助放疗（PORT）地位得以进一步明确,自1998所发表PORT的Meta分析后，学界一度认为PORT治疗对于NSCLC手术完全切除后临床应用无价值，特别是术后病理为期，PORT可能无好处反而有害但近年来有大量回顾性分析和一项针对a(N2)术后临床随机研究显示：PORT对于术后病理为a(N2)患者，不仅能提高局部控制率也能提高患者生存疗效。特别是2014年发表了一项来自于美国世界上最大样本的回顾性分析。术后病理为a(N2)患者，一组接受了术后放疗（1909例），另一组术后未接受放疗（2676例）。结果显示:PORT能显著提高术后病理为a(N2)患者的5年生存率，5年生存的绝对值提高了5%左右，中位生存时间延长4个月,尽管临床上积累了一些术后病理为a(N2)者需要PORT治疗的证据，但术后放疗靶区仍存在较大争议来自于复旦大学附属肿瘤医院的数据提出了PORT靶区的建议：对于左侧NSCLC完全切除术后，PORT靶区范围需要包括支气管残端、第2R、2L、4R、4L、5、6、7和1011L组淋巴结（不包括第1、3A、3P、8和9组淋巴结）；对于右侧NSCLC完全切除术后，PORT靶区范围需要包括支气管残端、第2R、4R、7和1011R组淋巴结（不包括第1、3A、3P、8、9、2L、4L、5、6组淋巴结），这些建议可供临床参考,（2）提高局部晚期NSCLC同步化放疗疗效步履艰难,局部晚期NSCLC若内科和肿瘤条件适合于化放疗同步治疗,该类患者的标准和核心治疗应是化放疗同步治疗。现有证据并不支持在化放疗同步治疗之前加诱导化疗和之后加巩固化疗能进一步提高患者生存疗效。一项来自于韩国的临床期研究再次显示在局部晚期NSCLC同步化放疗后加巩固化疗较化放疗后观察组未进一步提高临床疗效。,（3）选择何种化疗药物与放疗同步应用是临床非常关心的一个问题,从现有的证据看与放疗同步应用所用化疗方案最常见是VP16+DDP（EP）和泰素+卡铂方案。来自于美国退伍军人健康登记系统信息显示:与放疗同步应用用何种化疗药物并不影响患者生存疗效，但不同化疗方案的治疗副反应表型有显著不同。EP方案化疗在住院时间,感染并发症,急性肾功能损害,粘膜/食管炎等副反应发生率上要显著高于泰素+卡铂方案化疗。,（4）局部晚期NSCLC选择多大放疗剂量是最佳，目前仍存在较大争议,RTOG0617临床研究将放疗物理剂量由60 Gy提高到74 Gy并未提高局部晚期患者同步化放疗的疗效然而在新放疗技术条件下，将每次分割剂量提高缩短总疗程时间的大分割放疗是否能提高临床疗效仍是局部晚期化放同步治疗研究的热点,3、NSCLC放疗后局部复发再放疗受到关注,随着综合治疗水平提高，NSCLC疗效有所提高。患者生存时间延长后，局部复发和再次出现原发病灶机会增加。近年来放疗技术进步和医学影像学发展为提高胸部放疗后局部复发的再次放疗提供可能，特别是再次应用高剂量放疗问题受到临床关注。从理论上估计高剂量再次放疗可能使得部分患者获益。但再次高剂量特别是与先前放疗区域有重叠时，正常组织损伤风险毫无疑问是提高的。目前需要设计好的前瞻性研究来观察胸部放疗后复发再次高剂量放疗所能带来的利和弊。,4、脑转移立体定向放疗适应症拓展,RTOG多年来临床研究显示：立体定向放射治疗主要用于脑转移灶数目为13个患者，特别是单发转移患者，立体定向放射治疗不仅能提高颅内肿瘤局部控制率而且能提高患者生存疗效然而一项来自于日本的多中心前瞻性观察了立体定向放疗在多发性脑转移中治疗价值。1194例患者入组，按转移灶数目分三组: 1个,24个,510个。结果: 三组患者的中位OS分别为13.9M, 10.8M,10.8M结果提示转移灶数目在510个的立体定向放疗疗效不差于转移灶数目为24个的疗效。考虑到立体定向放疗创伤小，副反应小，因此立体定向放疗不失为脑转移灶数目为510患者的另一选择,5、放疗将参与各临床期别SCLC综合治疗,SCLC是容易出现远处转移但对化疗和放疗均很敏感的恶性肿瘤，化疗是其基本治疗。作为局部治疗手段之一的放射治疗在SCLC地位主要体现在：局限期SCLC胸部放疗与化疗同步应用提高胸腔内肿瘤控制率和生存疗效；经过多学科综合治疗后取得或接近CR的局限期SCLC需要脑部预防性放疗（PCI）；经过化疗后能取得稳定及更好的临床疗效的广泛期SCLC需要PCI。但胸部放疗在广泛期患者中是否具有临床价值一直不很明确。,放疗将参与SCLC综合治疗,一项来自于欧洲临床期研究探讨了广泛期SCLC经过化疗取得有效情况下胸部放疗参与的临床价值。所有患者化疗完成后接受了PCI，研究组胸部病灶接受了30Gy/10F姑息放疗，对照组为胸部病灶未接受放疗。进入本研究的病人条件：广泛期SCLC,46周期铂类化疗后有效,在末次化疗后27周内接受本研究治疗 ,无脑转移或脑膜转移证据，无胸膜转移或癌性胸膜炎证据，年龄18岁，PS 02，在预计可接受毒性范围的放疗靶区内放疗。结果胸部放疗参与能使广泛期SCLC的2年生存率由3%提高到13%。该研究提示：所有对化疗有效的广泛期SCLC除了在接受PCI外，应当增加胸部放疗。但放疗参与具体参数如何时，多少放疗剂量和放疗范围仍需要进一步研究,二、肺癌内科治疗进展,2014年晚期肺癌治疗领域是让人值得兴奋与激动的一年，新的临床研究结果目不暇接, 对于晚期非小细胞肺癌的患者而言无疑是一大利好信息突出的仍然是围绕靶向治疗及肺癌免疫治疗的进展，其中EGFR和ALK突变的靶向及耐药后治疗方面取得了值得关注的进展肺癌免疫治疗呈现新药不断涌现、疗效进一步提高的态势，本文将对年度内肺癌治疗领域所取得的进展作出综述,1、靶向治疗领域,（1）针对EGFR基因突变的相关研究LUX-Lung3和LUX-Lung6 2014年ASCO大会对此两项研究进行了汇总分析。结果显示，一线阿法替尼可以显著提高有常见EGFR突变（Del19/L858R）晚期NSCLC患者的OS。这是首次分析显示对EGFR突变病人进行基因型导向治疗可以改善生存。亚组分析进一步发现19外显子缺失患者阿法替尼治疗的OS明显优于化疗，从而19突变患者一线优先EGFR-TKI治疗确立地位。而21外显子L858R突变患者的OS有相反的趋势，因此，Del19和L858R突变可能是两种生物学特点不同的肺癌,针对EGFR基因突变的相关研究,LUX-Lung 8 此期临床试验研究数据发现，阿法替尼相较于厄洛替尼应用于晚期肺鳞癌患者在无进展生存方面具有明显优势LUX-Lung 8是目前最大的对比不同的EGFR-TKI在复治肺鳞癌患者头对头研究因为这是一项大型的研究，存在一些边界的统计学差异，但仅仅比对照组多0.5个月（2周）确实是微不足道。如果不知道突变的状态，以及假设不知道这项研究的两组患者之间没有显著差异，就很难说这个微小的差异是否是EGFR突变状态所带来的，而不是两种治疗所带来的差异。因此，这项研究并不一定会改变医生在临床中对于鳞状细胞癌患者的治疗方式,（2）针对EGFR-TKI耐药后治疗策略,IMPRESS研究 第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机期研究结果显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/力比泰较单纯顺铂/力比泰未能统计学显著性改善PFS这项研究证实，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。,ASPIRATION研究 研究表明一线EGFR突变阳性NSCLC患者在RECIST评估进展后继续应用厄洛替尼可将PFS再延长3.1个月，从11.014.1月，而且未增加不良反应。从上述两个研究中得出观点：一线TKI耐药后采用EGFR-TKI联合化疗进行治疗并不是一件正确的事情。然而，尽可能长时间的TKI治疗，然后接受化疗才是最合理的方式。,三代EGFR-TKI AZD9291、CO-1686、HM61713均是针对EGFR-TKI耐药，尤其是T790M突变的不可逆三代新药，在期临床研究中均表现出较高的ORR但值得注意的是一代TKI耐药后马上换用三代TKI的患者，以及没有T790M突变的患者ORR相对较低，其中HM61713的不良反应ILD需要关注METLung研究 该研究比较了Onartuzumab(Met抑制剂)联合厄罗替尼与单药厄罗替尼在复治的b或IV期NSCLC中的疗效。结果表明联合治疗与单药厄罗替尼相比，并不能改善PFS,OS似乎更差,（3）TKI与抗血管生成药物联合治疗EGFR突变阳性患者带来更长PFS,JO25567研究 该试验对比厄洛替尼+贝伐珠单抗（EB）与单独厄洛替尼（E）一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，厄洛替尼+贝伐珠单抗明显比单独的厄洛替尼带来更长的PFSJO25567研究是首个评估厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变NSCLC患者的前瞻性随机对照研究，给联合治疗提供了新的证据。,LUME-Lung1 (BIBF 1120)研究 2014年1月Lancet Oncology发表了一项国际多中心的，双盲的名为LUME-Lung1的三期临床试验，该试验第一次证明与标准药物对照组相比，二线辅助治疗药可以带来生存获益。LUME-LUNG1临床试验中，不论晚期非小细胞肺癌肿瘤组织学如何，与安慰剂相比，Nintedanib与多西紫杉醇联合应用延长了PFS，并具有统计学差异，统计显示减少了21%的肿瘤复发风险。与安慰剂与多西紫杉醇联合用药相比，使用Nintedanib与多西紫杉醇联合治疗组明显的延长了腺癌患者的整体生存期OS。,提示在初次化疗治疗失败后，使用Nintedanib与多西紫杉醇联合应该可以提高20%的生存期。而且，数据证明腺癌一线治疗失败越早，使用Nintedanib带来的临床收益越大，在刚开始一线治疗的病人使用Nintedanib延长了9个月生存期，中位生存期提高了3个月。 试验结果显示，患者使用Nintedanib会带来临床收益，但同时也会对生活质量产生一定影响,最常出现的副作用为胃肠道副作用，可逆的肝酶水平升高。这些可以通过辅助治疗和降低剂量来控制。,针对ALK阳肺癌患者的药物也取得了进步,PROFILE 1014 这项期临床试验表明，克唑替尼一线治疗ALK阳性的非鳞NSCLC，相比于培美曲塞联合顺铂或卡铂，可以将PFS提高将近4个月，ORR分别为74%vs45%，而且安全性可接受。因此克唑替尼可能跻身为一线治疗药物。,ASCEND-1 韩国的Kim教授报道的结果也表明Certinib无论在克唑替尼耐药还是初治的ALK阳性患者中均有效，ORR分别为55%和66%，克唑替尼耐药患者的PFS达到7.0个月，而初治患者的PFS尚未达到。但也正因为Certinib的高效而引发了ALK阳性患者应该先用哪种药物的治疗顺序问题。大多数专家认为，基于医疗费用和不良反应的考虑，在目前缺乏成熟数据之前，为了患者有更多治疗机会，ALK阳性患者应该一线用克唑替尼。许多针对ALK阳性肺癌的靶向治疗药物正在不断涌现。其他二代AKL抑制剂也在研发当中，包括alectinib等药物。2014年4月，FDA批准了第二代ALK靶向治疗药物色瑞替尼(Zykadia?, Novartis)，用于治疗ALK阳性、疾病进展的或对克唑替尼不耐受的转移性NSCLC患者。今后会对Alectinib和AP26113这两个二代ALK靶向药物进行3期临床研究。,针对其他靶点新药研究进展,达拉非尼或为BRAFV600E突变的NSCLC患者带来希望2014ESMO公布的达拉非尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC一项多中心、开放标签的期临床研究显示：达拉非尼具有显著的抗肿瘤活性持续反应，且安全性可接受。达拉非尼是此类药物在治疗BRAF突变的NSCLC前瞻性研究中首个显示有活性的药物。,Vintafolide与多西他赛对于FR阳性NSCLC疗效比较Vintafolide是一种叶酸-长春花生物碱药物结合物，为FR靶向药物。 2014年ESMO大会上，一项名为TARGET的研究评估了叶酸受体(FR)靶向二线治疗对于199位所有目标病灶表达FRFR(100%)的NSCLC患者的收益。结果显示，与单独使用多西他赛相比，Vintafolide加多西他赛在所有有效终点(ORR, PFS and OS)中均表现出对临床有意义的改善，且在腺癌亚组中观察到最大收益。,化疗领域,REVEL研究 FDA批准了扩大ramucirumab（靶向VEGFR-2胞外域的人源IgG1单克隆抗体）的应用范围，包括与多西他赛联用作为顺铂为基础的化疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌的二线治疗。FDA进行此次批准部分基于期研究REVEL试验的结果。在该研究中，研究人员将ramucirumab联合多西他赛与多西他赛单药进行对比，比较二者用于非鳞状及鳞状非小细胞肺癌的疗效。 结果显示，RAM+DOC中位PFS是4.5个月 vs DOC组3.0个月。中位OS分别为：RAM+DOC组10.5个月 vs DOC组9.1个月。这是抗血管药物与化疗联合在二线治疗的临床研究中第一次得到了OS延长的结果，而且是抗血管生成药物第一次在鳞癌亚组也表现出OS的获益，为鳞癌的治疗提供了机会。,化疗领域,根据不同胸苷酸合成酶(TS)表达比较力比泰联合顺铂与健择联合顺铂治疗非鳞NSCLC ：以生物标志物分层的随机期研究 2014年ESMO公布了一项根据不同胸苷酸合成酶(TS)表达比较力比泰联合顺铂与健择联合顺铂治疗非鳞NSCLC 的随机期研究结果显示，缓解率和PFS在TS表达与治疗组之间的交互检验中显示了显著性差异：TS阴性人群