ACEI在慢性肾脏病运用

,应用ACEI优化慢性肾病治疗心血管和肾脏疾病共同面对的临床治疗问题,XXXXXXXX医院,内容,慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据,慢性肾脏病已成为沉重的社会负担,Heart and Kidney :fatal twins 致死性孪生体,心血管疾病(CVD) 是影响慢性肾脏病(CKD) 患者预后的最重要的因素。CKD 患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%51%。CKD患者心血管病死的危险性增加可能与两方面因素有关:CKD 患者CVD 的发生率高,肾衰竭患者CVD 的发病率比同龄一般人群高58 倍CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”CKD并发的CVD 死亡率高,2534 岁CKD 患者CVD 的死亡率较同龄一般人群高100150 倍,既使在60 岁以上人群,CKD患者CVD 的死亡率仍较一般人群高5 倍。,侯凡凡 实用医院临床杂志2005 ,2(1):15-16,慢性肾病和心血管疾病的关系,BMJ 2002;325:8590,肾功能与心梗后患者的心血管事件密切相关,Nagesh S.Anavekar,et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after MI. N Engl. J Med,2004;351:1285-95,风险例数,Months,GFR,45.0 ml/min/1.73,GFR, 75.0 ml/min/1.73,GFR,45.0-59.9 ml/min/1.73,GFR,60.0-74.9 ml/min/1.73,1644,3218,4105,5560,1029,2365,3314,4719,894,894,469,220,40,2143,3106,4472,1953,2893,4200,1177,1900,2804,646,973,1593,148,233,438,GFR,45.0 ml/min/1.73,GFR,45.0-59.9 ml/min/1.73,GFR,60.0-74.9 ml/min/1.73,GFR, 75.0 ml/min/1.73,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,复合终点发生率,2007ESC/ESH 高血压指南强调对肾脏疾病的治疗,Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187,只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低，患者都需要立即开始药物治疗,肾脏疾病与高血压治疗的核心观念,高血压与蛋白尿（微量蛋白尿）是预测肾病进展的两个独立的危险因素：肾脏疾病既是高血压的发病原因也是高血压病引起 的后果降低血压可以降低心血管病和肾脏事件降低蛋白尿可以降低心血管病和肾脏疾病的危险性,,内容,慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据,蛋白尿的双重含义,蛋白尿是肾小球内皮损伤的结果蛋白尿的增加与肾脏疾病进展有关 对于糖尿病与高血压患者,蛋白尿也是循环系统损伤的标志 蛋白尿与心血管疾病的危险密切相关,,蛋白尿是CKD患者CVD的危险因素,微量白蛋白尿预示动脉粥样硬化性CVD,UAE与LVH和颈动脉粥样硬化正相关，发生率比UAE正常者高21倍UAE与冠心病严重程度相关纠正其他因素（年龄、高血压、心衰、血脂）后，UAE仍能预示急性MI的死亡率,AJKD, 1999, 34: 918,J Hypertens, 1998, 16: 525,J Am Soc Nephrol, 2002, 13(S3): S170,微量白蛋白尿预示脑血管损害,UAE预示缺血性脑卒中。用MRI检查，UAE高者无症状脑血管疾病增加,J Am Soc Nephrol, 2001, 12: 2532,PREVEND Study investigators, Circulation. 2002;106:1777-1782.),蛋白尿是心血管和非心血管死亡的重要标志,1,10,100,1000,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,风险率,尿白蛋白浓度(mg/L),心血管死亡,1,10,100,1000,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,非心血管死亡,风险率,尿白蛋白浓度(mg/L),2型糖尿病患者的CV死亡率、中风和CHD的发生率与尿蛋白量的关系,Journal of Hypertension 2003, Vol 21 No 7,内容,慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据,ACEI干预肾病事件链的证据,Adapted from Burgess,AIPRIESBARI,REINAASK,HOPE, Micro-HOPE,危险因素糖尿病高血压高血脂,内皮功能障碍,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,肾病性蛋白尿,终末期肾病,死 亡,ROAD,贝那普利的肾脏保护证据:-从AIPRI、ESBARI 、IgACE到ROAD,ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI 研究),Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945,首次证实洛汀新能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究,100%80%60%40%20%0%,主要终点：肌酐倍增和透析,贝那普利31/300安慰剂 57/283,年,0 1 2 3,未达到终点的患者百分数,P1 to 45 ml/min,45 ml/min,24小时尿蛋白,肌酐清除率, 71%, 46%, 31%, 53%, 66%,？,ACEI能否用于Scr3mg/dl的患者,贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI),研究终点,主要终点,次要终点,尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展（Ccr和eGFR）,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,第一次出现复合终点事件（血清肌酐加倍，ESRD或死亡）的时间Scr水平加倍的定义：两次间隔至少4周测定的血清肌酐值都为基线时的2倍ESRD的定义：需要长期透析或者肾移植,贝那普利使主要终点显著减少43%,减少43%P = 0.005,Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.,贝那普利使蛋白尿下降52%,与安慰剂比有显著差异（P 1.0，50ml/min患者 的疗效设计：多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究66例IgAN患者平均20.5岁（935岁）随机分为2组，平均随访时间38个月、贝那普利（0.2mg/kg/d）;安慰剂,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,IgACE：研究终点,主要终点：肾脏病进展（Ccr30%）次要终点： 1）Ccr30%或蛋白尿恶化3.5g/d/1.73m2 2）蛋白尿部分缓解（6个月,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,IgACE: 终点分析,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,IgACE: 次要终点分析,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,IgACE: 结论,ACEI对延缓IgAN进展有益（以GFR 30和蛋白尿达到肾综水平为指标）治疗过程中蛋白尿的变化，而非基础蛋白尿水平，对延缓IgAN的进展意义重大,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,？,什么是RAS阻断剂肾脏保护的最佳剂量,最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用,Renoprotection of Optimal Antiproteinuric Doses of RASI (ROAD Study),Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 研究目的和设计,研究目的：研究将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲（PROEB）设计,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 病人和干预,360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr 1.55.0mg/dl）的病人，随机分4组贝那普利 (10mg/d)；贝那普利 (10-40mg/d) 氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d),Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 研究终点,主要终点：血肌酐增加1倍，ESRD或死亡次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR, Ccr）,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 试验流程,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 主要终点分析,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,减少51% P = 0.028,ROAD Study: 次要终点分析,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 其他降压药的使用,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 结论,伴有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病CKD患者，用抗蛋白尿剂量的贝那普利或氯沙坦能较常规剂量更有效地改善肾脏预后,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD结果：最佳抗蛋白尿剂量,氯沙坦100mg 57%150mg 14%200mg 11%200mg 4%无反应 7%,洛汀新20mg 61%30mg 16%40mg 4%40mg 4%无反应 6,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,耐受性：354个试验的荟萃分析不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应(%),ACEI剂量增加并不导致副作用增加,一半剂量标准剂量 加倍剂量Thiazide2.0 9.9 17.9BB5.5 7.5 9.4CCB1.6 8.3 14.9ACEI3.9 3.9 3.9ARB-1.8 0 1.9,Wald NJ et al. BMJ. 2003; 326: 1419.,ROAD结果,该研究显示，对RAS阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异，大约50慢性肾脏病患者口服双倍剂量（贝那普利20mg/d，氯沙坦100mg/d）的RAS阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率。,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,ROAD Study: 结论,ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿,这是第一个RCT研究，证实有效降低蛋白尿能进一步改善肾脏预后硬终点,Hou FF, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1889,内容,慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据,KDOQI for Diabetes and CKD,KDOQI,Hypertension and Antihypertensive Agents in DKD,ACEIs、ARBs比其他降压药更有效延缓糖尿病患者以微量蛋白尿为特征的肾病进展ACEI的这一效应可能来自于两方面，一方面是降压，另一方面可能是其他机制，因为肾脏的获益要大于预期的血压降低的程度所带来的益处。,KDOQI,减少尿蛋白的排出可能延缓糖尿病肾病的进展并改善预后，即使在没有高血压的情况下。血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者 应使用ACEIs或ARBs治疗血压正常的糖尿病和微量蛋白尿患者 可考虑使用ACEIs或ARBs治疗 减少蛋白尿可作为糖尿病肾病治疗的目标,KDOQI,血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或ARBs治疗（B/C）对伴有大量蛋白尿的1型糖尿病患者，无论有无高血压，ACEIs均可降低蛋白尿和预后风险。随机对照试验显示ACEIs可降低有大量蛋白尿的1型糖尿病患者发生复合终点（肌酐倍增、ESRD、死亡）的风险，其中1/4的患者血压正常，高血压与血压正常患者之间无显著差异。,KDOQI,ACEI在肾脏病中正确应用的中国专家共识,ACEI适应症- 1： 降低高血压,肾脏病合并高血压治疗的目标血压尿蛋白1g/d时，血压应降达130/80mmHg （平均动脉压97mmHg）尿蛋白1g/d时，血压应降达125/75mmHg （平均动脉压92mmHg） ACEI（或ARB）应为首选降压药,中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58,ACEI适应症- 2：减少尿蛋白,ACEI减少尿蛋白的机理： 1）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过 2）改善肾小球滤过膜选择通透性糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高 开始即应应用ACEI。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少 尿蛋白3050。,中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58,ACEI延缓肾损害的机制 1）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过 2）改善肾小球滤过膜选择通透性 3）减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产 生，促进降解），拮抗肾小球硬化 及肾间质纤维化 疗效已被许多临床循证医学试验验证,ACEI适应症 -3：延缓肾损害进展,中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58,ACEI在靶器官保护方面是否具有类效应,？,循环ACE10%,组织ACE90%,循环ACE（内分泌） 血浆组织ACE（自分泌/旁分泌） 循环系统（内皮） 中枢神经系统 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺,Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;135:937-942,组织ACE是治疗的重要靶点,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,组织洛汀新 、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,欧美专家ACEI共识,The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE.,现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的 药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效,而对临床疗效 起决定作用的最重要的特性可能是ACEI对组织ACE亲和力的 高低。,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,HOPE研究是ACEI在冠心病领域的里程碑意义研究HOPE研究的结果已被广泛接受，但是该结果是雷米普利(Ramipril)特异性的，还是可适用于其他所有ACEI ?,研究背景,目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病患者有同样的益处。采用HOPE研究的入选和排除标准。 患者按使用的不同ACEI归入各组。终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率 (与HOPE相似 ),高危心血管患者 关于ACEI类效应的研究,共10,959名符合HOPE的入组和排除标准，且初始治疗药物为:雷米普利(Ramipril) 2,243例 依那普利(Enalapril) 4,408例贝那普利(Benazepril) 2,839例卡托普利(Captopril ) 1,469例雷米普利(Ramipril) 组作为对照组,研究方案,结 果,主要终点:全因死亡、中风和心梗,高组织亲和力ACEI的心脑血管保护明显优于低亲和力ACEI,以HOPE研究为模