盘点2012肺癌研究进展

盘点2012肺癌领域研究进展,晚期NSCLC的治疗：我们走过的路,2012亮点,肺癌治疗领域,早期诊断：一项系统性回顾肺癌低剂量CT筛查的利与弊,期望回答的四个问题LDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的潜在利益是什么？LDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的可能危害是什么？哪组患者最可能获益于筛查或最不可能获益于筛查？在什么情况下，筛查可能是有效的？,Bach PB, et al. JAMA 2012，307(22)：2418-2429.,LDCT=低剂量CT,早期诊断,主要入组条件,任何一项使用LDCT作为干预组筛查肺癌的RCT或LDCT的非对照队列研究，报告了至少1项以下的结果肺癌特异性死亡或全因死亡*淋巴结检测率*额外影像学检查的发生率，侵袭性诊断方法*疑似肺癌评估的并发症*戒烟或复吸的发生率*,Bach PB, et al. JAMA 2012， 307(22)：2418-2429.,*仅RCT数据* 来自RCT和队列研究的数据,LDCT=低剂量CT,结果：LDCT筛查的潜在获益,Bach PB, et al. JAMA 2012; 307(22):2418-2429.,结果：LDCT筛查的潜在获益,Bach PB, et al. JAMA 2012; 307(22):2418-2429.,ARR=绝对风险降低,NLST研究结果：低剂量CT提高阳性筛查率,NLST. N Engl J Med 2011; 365:395-409.,全美33个中心、53454例高危人群,患者 (%),NLST研究结果：低剂量CT组肺癌发生率显著高于常规影像学组,全美33个中心、53454例高危人群,低剂量CT组肺癌发病率高于常规影像组发病率：645 vs. 572 (每10万患者年)；发病数：1060例 vs. 941例,NLST. N Engl J Med 2011; 365:395-409.,NLST研究结果：低剂量CT组较常规影像组显著降低肺癌相关死亡风险,全美33个中心、53454例高危人群,低剂量CT组肺癌相关死亡风险较常规影像组显著降低20% (P=0.004)死亡率：247 vs. 309 (每10万患者)；死亡数：356 vs. 443,NLST. N Engl J Med 2011; 365:395-409.,NLST研究结果：低剂量CT组较常规影像组显著降低全因*死亡风险,全美33个中心、53454例高危人群,NLST. N Engl J Med 2011; 365:395-409.,*全因：任何原因引起的死亡,结论：可能获益的患者,肺癌筛查的价值更可能在于肺癌危险度，而非竞争性死因10年内发生肺癌的平均危险度为10%估计中位年龄62岁，吸烟50包年没有证据基础支持提炼筛查的选择标准尚未研究LDCT结合其他已知危险因素的作用,Bach PB, et al. JAMA 2012; 307(22):2418-2429.,肺癌筛查：NCCN推荐,肺癌筛查：NCCN推荐,肺癌筛查：NCCN推荐,已切除淋巴结阴性NSCLC中检查的淋巴结数目对预后的影响,研究方法1998-2002年SEER数据的回顾性分析，生存更新至2008年初始原发pN0 NSCLC，接受1个淋巴结检查假设：极少的淋巴结检查会遗漏淋巴结转移，增加淋巴结检查数能改善生存研究结果8137例患者满足入组标准并接受评估中位检查6个淋巴结接受全肺切除与肺叶切除患者所检查的淋巴结数多于亚肺叶切除患者淋巴结检查数越多，OS与LCSS越长获益峰值出现在检查8个淋巴结时纵隔淋巴结检查数也与OS和LCSS的延长显著相关 (P90天),Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,培美曲塞组 (n=605)；多西他赛组 (n=333),化疗每周期3周方案，最多6个周期,二线研究,SELECT结果：研究者评估的PFS和OS (培美曲塞/多西他赛),OS,PFS,Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：PFS/OS与组织学类型/EGFR亚组 (培美曲塞/多西他赛),Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：PFS (独立评审评估),Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：OS (独立评审评估),Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：最佳肿瘤缓解情况 (独立评审评估),Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：基线EGFR状态,* 无法得到或无法分析组织,Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：EGFR阳性与PFS (独立评审评估),Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：EGFR不可检测与PFS (独立评审评估),Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：3/4/5级不良事件,Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,SELECT：研究结论,在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展NSCLC患者的PFS或OS对组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能提高疗效西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，然而，与现有数据一致，没有发现新的不良事件计划开展H-评分分析,Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.,患者分层未经化疗IIIB vs IV期ECOG PS (0 or 1 vs 2)不吸烟/曾吸烟/吸烟地域,PDDuringChemo(n=424),多西他赛或培美曲塞(n=221),特罗凯(n=203)150mg/day,首要终点OS次要终点OS （EGFR IHC状态）PFS （所有患者和EGFR IHC状态）ORR, TTP, 安全性, PK/PD分子学状态,厄洛替尼二线与标准化疗对照的III期临床研究:TITAN,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准含铂一线治疗(n=2,590),1:1,开放,Lancet Oncol 2012;13:300-08,二线研究,TITAN研究:主要终点-OS,1.00.80.60.40.20,03691215182124273033363942454851,No at risk特罗凯203120765238292218151088543320化疗 2211448963402220149776432200,特罗凯 (n=203) 化疗(n=221),5.3,5.5,HR=0.96 (0.781.19)Log-rank p=0.7299,时间 (月),OS 概率,Lancet Oncol 2012;13:300-08,Dacomitinib VS Erlotinib二、三线治疗晚期NSCLC的II期临床研究,主要终点：PFS,二、三线研究,J Clin Oncol. 2012 Sep 20;30(27):3337-44,研究结果,两组中相关AE引起的治疗终止很少见常见不良反应为1-2级皮肤和胃肠反应，Dacomitinib组更多见,J Clin Oncol. 2012 Sep 20;30(27):3337-44,结论：Dacomitinib二、三线治疗较厄洛替尼显著延长患者的PFS，尤其是KRAS野生型或KRAS/EGFR野生型和EGFR突变型患者,比较克唑替尼与化疗二、三线治疗ALK阳性晚期NSCLC (PROFILE 1007),结论：克唑替尼二、三线治疗较化疗显著延长ALK阳性患者的PFS,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,二、三线研究,首个治疗常见NSCLC亚型(KRAS突变型)的靶向药物被发现 (Selumetinib, SEL, AZD6244),Selumetinib (AZD6244)：KRAS信号传导通路下游的MEK1/2强抑制剂主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、缓解持续时间、肿瘤变化、6个月无进展率、安全性与耐受性,Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.,排除症状性脑转移患者,多西他赛75mg/m2 q21d+SEL 75mg bid,多西他赛75mg/m2 q21d+安慰剂bid,IIIB/IV期NSCLC确认为KRAS突变型一线治疗失败WHO PS 0-1N=87,R,研究设计,二线研究,治疗情况,Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.,研究结果：OS,Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.,研究结果：PFS,Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.,研究结果：肿瘤缓解情况,12周时，Selumetinib联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为-26.0% (P=0.004),*11例确认 5例未确认；*1例患者为不可评估,P0.0001,Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.,研究结论,这是第一项在KRAS突变NSCLC患者中证明临床获益的研究Selumetinib 75mg bid联合多西他赛75mg/m2显著改善所有次要终点(PFS、RR、肿瘤大小变化与6个月PFS率)；但数值上非显著地延长了OS观察到如Selumetinib和多西他赛单药所预期的毒性资料总体上Selumetinib增加了毒性，但部分疾病相关不良事件得到改善需要进一步探索Selumetinib联合多西他赛和其他化疗药物治疗KRAS突变的NSCLC,Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.,分子学检验发现鳞癌的新靶点 (SQ-MAP),1例PTEN突变与FGFR1扩增重叠；其他所有事件都彼此排斥,SQ-MAP=肺鳞癌突变分析项目,Paik PK, et al. 2012 ASCO Abstract 7505.,新靶点,克唑替尼能使得罕见肺癌亚型获益，并且ROS1被证实为肿瘤治疗的靶点,结论：克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC具有较强的抗肿瘤活性，且毒性可接受,PROFILE 1001,Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abstract 7508.,抗PD1 (BMS-936558, MDX-1106)在晚期NSCLC中的临床疗效和安全性,Brahmer JR, et al. ASCO 2012. Abstract 7509.,结论：在既往接受多次治疗的NSCLC患者中，BMS-936558在鳞癌与非鳞癌中均能获得较长的临床获益且耐受性良好,EURTAC：低、