类风湿关节炎发病机制

类风湿关节炎发病机制类风湿关节炎发病机制 摘要 类风湿性关节炎 rheumatoid arthritis RA 是一种以进行性关 节损害为特征的慢性炎症性自身免疫疾病 1 1 目前认为 RA 可能是由于现在尚 未知的某种抗原对具有敏感性的某些遗传背景的人产生刺激后 发生免疫反应 所引起的一个与环境 免疫细胞及因子 病毒 遗传 性激素及神经精神状态 等因素密切相关的疾病 关键词 类风湿关节炎 作用机制 免疫细胞 细胞因子 1 免疫细胞 RA 的发病与免疫系统有密切关系 免疫系统的主要功能是甄别外来物质并 将之清除 在细胞免疫中 巨噬细胞识别外来组织 细胞或抗原等物质 经处 理后传递给 T 细胞 T 细胞激活后产生细胞因子 并聚集其他炎症细胞 包括其 他 T 细胞和巨噬细胞 产生更多细胞因子 大量巨噬细胞被激活并且释放了白细 胞介素 1 IL 1 和肿瘤坏死因子 TNF 致使软骨细胞和滑膜细胞释出细胞毒素 造成关节及其周围正常细胞和组织伤害 滑膜增生 骨和软骨受损 T 细胞 还可激活体液免疫中的 B 细胞 使之产生抗体 联合补体在炎症部位吸引多形 核白细胞 后者释放细胞因子和自由氧残基造成细胞损害 1 1 T 细胞 RA主要发病机制是 T 细胞介导的免疫反应异常 成熟的 T 细胞按其免疫效应功 能 可分为 CD4辅助性 T 细胞 CD4 T 细胞 CD8杀伤性 T 细胞 CD8 CTL 细胞 和 CD4 CD25调节性 T 细胞 Tr 细胞 T 细胞主要是通过细胞相互作用和其 分泌的细胞因子在 RA 致病中扮演不同的角色 1 1 1 CD4 T 细胞 CD4 T 细胞基本价值在于引起 控制盒驱动免疫应答 CD4 T 细胞一旦被激 活就分化成为各种专一效应细胞 根据特殊的细胞因子分泌模式以及伴随产生 的效应功能 初始 CD4 T 细胞可分化为 TH1 TH2 TH3三类效应 TH 细胞 TH1 TH2的比值对 RA 影响很大 1 1 2 CD8 T 细胞 RA 的产生和最初产生的 TNF 有关 活化了的 CD8 T 细胞会产生高水平 的 TNF 等 这些细胞因子在自身免疫疾病中会加剧病理性免疫应答的反应 直 接或间接造成靶细胞的破坏 引起持续性炎症 2 2 1 1 3 Tr 细胞 调节性 T 细胞 Tr 不仅在自身耐受的获得和维持及自身免疫的防御中起 重要作用 在肿瘤 移植耐受甚至是病原体感染等免疫反应调节中也扮演重要 角色 近年有研究提示 Tr 细胞数量和 或功能的异常可能是 RA 自身免疫异常发 生发展的重要原因 Tr 细胞作用方式是以细胞与细胞接触而发挥其免疫抑制作用 具有免疫无 能性和免疫抑制性 Tr 细胞活化后能抑制 CD4和 CD8 T 细胞的活化和增殖 但 是在活动期 RA 患者中控制促症反应细胞因子的产生方面能力明显降低 其原因 可能是活动期 RA 患者 CD4 CD25 T 细胞缺乏向效应性 T 细胞传递抑制信号的能 力 因而不能有效的抑制 T 细胞产生炎症细胞因子 在 RA 患者体内 由于调节 性 T 细胞的功能受到严重削弱 从而发生由 TH1细胞驱动的有害的自身免疫应 答 最终导致慢性炎症 IFN 可增强 IL 10诱导产生 Tr 细胞的能力 另外 抗原与 CD2共刺激 可通过 IL 10非依赖途径诱导产生抗原特异性 Tr 细胞 产生大量 IL 10 并具 备调节功能 Tr 细胞可产生高水平的 IL 10 中等量的 TGF IFN 和 IL 5 少量的 IL 2 不产生 IL 4 Tr 细胞的免疫抑制功能主要依赖于其所产生的 具有免疫调节功能的细胞因子 如 IL 10和 TGF 1 2 B 细胞 细胞间的相互作用使 B 细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风 湿因子 RF 导致免疫复合物形成 并沉积在滑膜组织上 同时激活补体 产 生多种过敏毒素 C3a 和 C5a 趋化因子 3 3 BF 主要是 IgM 同型抗体 对免疫球蛋白 Fc 段有特异性 它能激活补体 导致炎症细胞被活化 吞噬免疫复合物 释放蛋白水解酶 引起组织破坏 1 3 巨噬细胞 巨噬细胞是专职抗原递呈细胞 可通过其共刺激分子活化 T 细胞 巨噬细 胞在许多炎症反应中起重要作用 其数量与 RA 疾病症状和关节损害有很强关联 4 4 巨噬细胞大量存在于炎症关节的滑膜和软骨血管中 RA 中巨噬细胞数量增 加可能是由于缺乏凋亡 其机制可能是 RA 滑液中巨噬细胞高度表达 FADD 样 IL 1 转化酶抑制蛋白 阻止了肿瘤坏死因子受体 Fas 介导的巨噬细胞凋亡 另外 巨噬细胞的活化可加剧炎症反应 其产生的因子 如 IL 1 TNF 和白三烯 B4 能刺激无形核白细胞移行进入滑膜 局部产生前列腺素 E2 其扩 血管 作用也能促进炎性细胞进入炎症部位 能吞噬免疫复合物及释放溶酶体 包括中性蛋白酶和胶原酶 破坏胶原弹力纤维 使滑膜表面及关节软骨受损 1 4 中性粒细胞 活动期 RA 患者关节液中大量存在免疫复合物和促炎细胞因子 也促使了中 性粒细胞在此聚集 它们通过吞噬 产生活性氧中间代谢物 分泌抗菌物质 包括弹性蛋白酶 来清除病原体 5 5 处于激活状态的中性粒细胞是部分细胞因 子的潜在起源 包括 IL 1 和 TNF 2 细胞因子 细胞因子是一类具双重作用的物质 既有促炎作用 如 TNF IL 1 IL 6 I L 8等 也有抗炎作用 如 IL 4 IL 10 IL 11 当促炎作用占优时 即产生 炎症 而抑制促炎细胞因子作用或增强抗炎细胞因子作用均可改善炎症反应 巨噬细胞和淋巴细胞产生 TNF TNF 促进发炎并引起发热和恶病质 TNF 还在快 相蛋 白合成 促炎细胞因子产生以及促进骨和软骨重吸收中发挥作用 IL 1也 有类似作用 在 RA 滑液中 IL 1和 TNF 均呈高浓度 是 RA 促炎细胞因子重要 组成部分 2 1 IL 1和 TNF 目前已证实白细胞介素 1 IL 1 和肿瘤坏死因子 TNF 在 RA 的发 病过程中起着重要作用 在患者外周血和滑膜液中均增高 其在 RA 患者中可激活 血管内皮细胞 增强内皮细胞中黏附分子的表达 使结缔组织细胞和多形核细胞 产生小分子炎性介质 并可以通过刺激成纤维细胞增殖 刺激成纤维细胞和软骨 细胞产生胶原酶及前列腺素 从而导致骨及软骨的破坏 TNF 和 IL 1通常由单核细胞 巨噬细胞分泌 相互协调 促进 在多数情 况下表现协同性生物学效应 TNF 既可影响免疫细胞反应 也可影响非免疫炎性反应 6 6 TNF 可导 致趋化因子的合成和分泌的增加及细胞黏附分子表达的变化 从而使淋巴细胞和 单核细胞募集速率增加 TNF 也可刺激抗原表达肌球蛋白重链 MHC 族 受 体的表达 从而促进对自身抗原的反应 激活 T 细胞 结缔组织细胞 包括滑膜 成纤维细胞和软骨细胞的主要应答是诱导产生前列腺素 E2 PGE2 和基质金属蛋 白酶 MMP 胶原酶和基质蛋白酶 从而导致滑膜炎症和增生 软骨破坏 7 7 阻断诱导 TNF 表达通路上的任一环节均可在转录前水平抑制 TNF 的 合成 丝裂原活化蛋白激酶 MAPKs 级联反应是细胞内重要的信号传导系统之一 p38MAPK 信号传导通路是 MAPK 通路的分支之一 它通过转录因子磷酸化而改变 基因的表达水平 参与多种胞内信息传递过程 能对广泛的细胞外刺激发生反应 介导细胞生长 发育 分化及死亡全过程 8 8 p38MAPK 抑制物通过选择性地抑 制通路远端的 p38MAPK 从而阻止巨噬细胞前炎症单核因子产生 近年抗 TNF 药物在 RA 治疗中展示了神奇的疗效 不仅明显改善了大部 分 RA 患者的临床症状 也明显降低了 RA 的疾病活动性 研究提示 抗 TNF 治疗一方面直接中和了关节液中的 TNF 并使 Tr 中 TNFR II 表达下调而 Fox P3表达上升 恢复了 Tr 对细胞因子产生和对效应 T 细胞增殖的抑制功能 另一 方面 抗 TNF 治疗可通过抑制多种促炎细胞因子的产生 纠正抗炎和促炎细 胞因子间比例的失衡 减弱促炎细胞因子对 Tr 功能的抑制 此外 抗 TNF 治疗可阻断 Tr 的自发凋亡过程 使 RA 患者外周血 Tr 恢复至接近正常水平 因 此 抗 TNF 药物在 RA 治疗中的良好疗效可能是通过对 RA 患者外周血及关节 液 Tr 的直接和间接调节作用实现的 2 2 IL 17 IL 17即细胞毒 T 淋巴抗原 8 CTL 8 能诱导间充质细胞或者成纤维细胞 产生 IL 6和其他的前炎症细胞因子增加 9 9 这些细胞因子通过磷脂酰肌醇激酶 AKT 和 NF B 通路导致成纤维样滑膜细胞活化 可引起滑膜炎症 同时 IL 17 还能诱导中性粒细胞产生和成熟 这一点也揭示了它在急性宿主免疫反应中的 作用机制 有研究学者在类风湿关节炎实验动物模型中发现 IL 17直接参与类风湿关 节炎中软骨和骨质的破坏 研究发现 IL 17中和抗体能显著缓解胶原诱导的小 鼠关节炎性症状 敲除 IL 17基因的小鼠其发生实验性自身免疫型脑脊髓膜炎 的症状得以缓解 用髓磷脂抗 IL 17抗体免疫的小鼠其大脑趋化因子受体的表 达和实验性自身免疫型脑脊髓膜炎的进一步进展得到抑制 10 11 10 11 IL 17可诱导环氧合酶 2 COX 2 在滑膜细胞中的表达 COX 2是一个应激 反应分子有助于炎症中高水平 PGE2的表达 关节炎的实验性模型表明 COX 2缺 陷能够缓解急性和慢性炎症 12 12 2 3 IL 6 IL 6的主要功能是诱导肝脏合成急性期蛋白 它还是一种十分有效的 B 细 胞生长因子 IL 6可促进 型金属蛋白酶组织抑制因子 TIMP 的合成 成 年从而拮抗 IL 1和 TNF 对软骨的侵蚀作用 IL 6有前炎症功能 从而促进 R A 产生自身抗体 它还有促进骨吸收的作用 2 4 IL 10 IL 10作为细胞因子合成抑制因子正日益受到人们的关注 它的基本功能是 抑制 Th1产生细胞因子及其活性 它具有免疫抑制和免疫刺激双重作用 其免 疫抑制作用主要表现在两个方面 第一 IL 10抑制核细胞分泌多种细胞因子 主要有 IFN TNF IL 1 IL 3和 GM CSF 第二 单核细胞主要组织相容性复 合体 类抗原和 CD54等协同刺激因子的表达 进而减弱其抗原的递呈能力 IL 10的免疫刺激主要表现在通过多种方式刺激 B 细胞活性 上调主要组织相容性 复合体 类抗原的表达和分泌多种抗体 如 IgM 和 IgA IL 10有抗炎和免疫调 节作用 能抑制 RA 的病理免疫进程 对 RA 患者体内 IL 10相对缺乏 外源 IL 10 能改善 RA 的病情 2 5 其他细胞因子 干扰素 IFN 有广泛的免疫调节作用 能活化 NK 细胞 提高其杀 伤能力 诱导巨噬细胞 T 细胞 B 细胞等细胞分子表达 从而提高抗原呈递能 力 血管内皮生长因子 VEGF 是 RA 患者滑膜组织血管增生的潜在诱导物 活 动期 RA 血清中可溶性血管细胞黏附分子 sVCAM 1 和 VEGF 表达水平增加 治 疗后明显降低 3 钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白 mRNA 徐建华等研究表明钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白 mRNA 参与了 RA 的发病 RA 患者体内存在抗钙蛋白酶抑制蛋白自身抗体 合成人的钙蛋白酶抑制蛋白肽 链可能为 RA 的诊治提供新的思路 4 TH1 TH2平衡 辅助性 T 细胞 TH 亚群1和2 TH1 TH2 及其分泌的细胞因子平衡在维持 机体的免疫自稳中起重要作用 RA 患者的血清及滑膜液中 TH1 TH2细胞分泌的细胞因子水平存在着明显的 失衡 TH1 TH2细胞失衡与 RA 发生和转归有直接关系 RA 关节液中的 T 细胞主 要为 TH1 TH1细胞主要功能是参与细胞免疫 在胞内细菌感染中 其受到刺激 后 TH1细胞分泌炎症因子 IL 2 IFN TNF IL 12 粒 巨噬细胞集落刺激因 子 GM CSF 等 增强炎症反应 RA 的致病有可能优先地 TH1细胞驱动 而没 有受到抑制炎症的 TH2细胞调节 TH1细胞分泌的 IFN 有促进巨噬细胞活化 提高主要组织相容性复合体 MHC 类分子的抗原提呈的能力 其产生的活 性氧中间代谢物 ROIs 和氧化亚氮 可增强其杀伤能力和吞噬功能 TH2细胞 主要产生 IL 4 5 6 10 其作用主要是通过 IL 4 10的抗炎症作用来实现的 血清中 TH1细胞有使 RA 患者病情慢性化的作用 而 TH2细胞则主要起保护作 用 检测 TH1 TH2细胞的比值对评价 RA 患者的预后有一定的意义 RA 存在 TH1 TH2细胞失衡可能的机制有 外周耐受下调 CD28 IL 4 IL 12的作用 CC 亚族 CXC 亚族及其相应受体的作用 13 13 恢复 TH1 TH2细胞失衡 有望逆转 RA 病情 近年来学者们研究发现了一种新的 TH 细胞在自身免疫病中发挥重要作用 由于其高水平分泌白细胞介素 IL 17 被命名为 THl7细胞 THl7细胞及其分泌 的细胞子介导炎症性反应 已成为免疫学及相关领域的研究热点 THl7在防御 胞外细菌感染 介导慢性炎症以及自身免疫病中发挥了重要作用 14 14 5 趋化因子及受体 15 16 15 16 趋化因子是一类可诱导的促炎细胞因子 主要功能是刺激不同种类的细胞 发生趋化游走 从而介导细胞在炎症部位聚集 活化以及组织损伤 趋化因子 分为四个亚族 CXC 亚族 CC 亚族 C 亚族 CX3C 亚族 趋化因子及其受体对 白细胞迁移到炎症组织中起关键作用 趋化因子 CCL5和 CCL15属于 CC 亚族 RA 中 CCL5和 CCL15特异性增高 可能与 Th1细胞在病变关节的浸润和聚集有关 趋化因子 CXC 亚族的 CXCL16在滑膜中表达增加 对 T 细胞聚集和滑膜炎症形成 有重要作用 CXCL16有可能成为 RA 治疗新的靶向 风湿性滑膜炎血清中 IL 8 正常 T 细胞表达和分泌的调节活化趋化因子 RANTES MCP 1与其他滑膜炎 相比明显增高 6 细菌因素 实验研究表明 A 组链球菌及菌壁有肽聚糖 peptidoglycan 可能为 RA 发 病的一个持续的刺激原 A 组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原 刺激机 体产生抗体 发生免疫病理损伤而致病 17 17 支原体所制造的关节炎动物模型与 人的 RA 相似 但不产生人的 RA 所特有的类风湿因子 RF 在 RA 病人的关节 液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质 提示细菌可能与 RA 的起病有 关 但缺乏直接证据 7 病毒因素 RA 与病毒 特别是 EB 病毒的关系是国内外学者注意的问题之一 研究表 明 EB 病毒感染所致的关节炎与 RA 不同 RA 病人对 EB 病毒比正常人有强烈的 反应性 17 17 在 RA 病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗 EB 病毒 胞膜抗原抗 体 但到目前为止在 RA 病人血清中一直未发现 EB 病毒核抗原或壳体抗原抗体 8 遗传因素 RA 的发病具有家族易感性已被临床观察所证实 但具体机制尚不清楚 有 研究发现 RA 的易感性和症状的严重程度与 干扰素基因相关 发现症状严重 者126bp 等位基因多见 而122bp 等位基因少见 而症状较轻者则相反 这可能 会对研究 RA 的进展 预测病因及指导临床治疗提供帮助 18 18 结语 在类风湿关节炎中有多种免疫细胞参与并介导了自身免疫性炎症 其中包括 T B 淋巴细胞 巨噬细胞 中性粒细胞等 大量研究已经证明细胞因 子与 RA 疾病有直接关联 如白介素类 如 IL 1 IL 6等 TNF INF 等 然而 由于机体免疫机制的复杂性 要弄清其关键因素 还需要进一步深入 研究 参考文献 1 冯静 高东梅 类风湿性关节炎与 CDl47的研究进展 J 中国医药指南 2009 7 9 194 195 2 Skapenko A Leipe J Lipsky PE et al The role of the T cell in autoimmune inflammation J Arthritis Res Ther 2005 7 2 4 14 3 赵剑锋 中西医在类风湿性关节炎治疗中的应用 J 临床合理用药 2011 4 6 159 160 4 Wong S H Lord JM Factors underlying chronic inflammation in RA J Arch Immunol Ther Exp 2004 52 379 388 5 R M Tynebor Synthesis and biological activity of pyridopyridazin 6 one p38 MAP Kinase inhibitors Part 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