流感裂解疫苗GMP认证检查技术指导原则2009813[1].

1 流感裂解疫苗流感裂解疫苗GMPGMP检查技术指导原则检查技术指导原则 流感疫苗是预防流行性感冒的有效措施之一 该疫苗能刺激机体产生特异 性免疫学反应而达到预防流行性感冒的目的 流感灭活疫苗在世界范围内已经 广泛使用五十多年 目前最常用的是流感裂解疫苗 流感裂解疫苗系用世界卫生组织 WHO 推荐 并经国家药品监督管理当 局批准的甲型 H1N1 H3N2 和乙型流行性感冒病毒当年流行株或相似株 分 别接种鸡胚蛋培养 收获的病毒液经浓缩 裂解和纯化后而制成的裂解疫苗 本指导原则是在执行国家 药品生产质量管理规范 药品 GMP 认证检查 评定标准 和国家药品监督管理当局批准的工艺和质量标准前提下 根据流感 裂解疫苗的特殊性为便于 GMP 认证检查提供的一个基本指导原则 流感裂解疫苗管理方面除在厂房与设施 物料 生产管理 质量管理等方 面存在特殊要求外 其余项目均应符合国家 药品生产质量管理规范 药品 GMP 认证检查评定标准 和国家药品监督管理当局批准的工艺和质量标准的要 求 以下主要就流感的特殊性方面对检查技术提出基本指导原则 一 厂房与设施 1 胚蛋预孵孵房与接种病毒后孵房应分开 接种后不同批号的胚蛋应分开 如不同批号的胚蛋在同一孵房中应有防止混淆措施 避免差错 2 流感生产用孵房 包括预孵孵房 应有洁净级别 至少应达到 100 000 级 3 病毒收获 病毒裂解 使用的裂解剂为易燃易爆化学品的 等区域 在生 产期间 应保持相对负压 4 病毒裂解使用裂解剂为易燃易爆化学品的 应在设施 设备选用中充分考 虑安全性因素 二 物料 1 流感毒株 由于流感病毒容易变异 流感流行的毒株会经常改变 因此 WHO 每年要发布当年疫苗生产用毒株的建议 1 1 流感毒株的来源 1 1 1 当年生产用流感毒株的确定 由 WHO 推荐 来源清楚 应由 WHO 合作 2 实验室提供 1 1 2 当年生产用流感毒株相关资料齐全 毒种来源的机构 毒株相关的背景 资料 来源的代次 相关购买协议 购买数量等相应的证明性材料 1 1 3 当年生产用流感毒株应及时向国家药品监督管理当局备案 1 2 流感毒株种子批的建立 从 WHO 提供的种子批传代至主种子批 从主种子批制备工作种子批 制备 种子批的鸡胚必须是来源于 SPF 鸡群 工作种子批用于生产疫苗时 只能由工 作种子批传 1 代 总代次不得超过 15 代 流感毒株种子批的制备应作详细记录 并存档 1 3 流感毒株种子批的检定 流感种子批应进行鉴别试验 无菌检查 病毒滴度 血凝滴度等项目的检 定 结果应符合规定 流感主种子批还应进行外源性禽白血病病毒检测 外源性禽腺病毒检测等 项目的检定 结果应符合规定 1 4 加强对流感毒种的管理 由于流感毒种变化较为频繁 各流感疫苗生产企业应加强对流感毒种 尤其 是往年使用的流感毒种 验收 贮存 保管 使用 销毁的管理 2 流感疫苗生产用鸡胚 流感疫苗生产采用鸡胚培养 应规定鸡胚来自健康鸡群 2 1 流感疫苗生产企业对鸡胚供应企业应定期进行审计评估 审计评估内容应 至少包括 2 1 1 鸡胚供应企业应符合行业标准 2 1 2 企业应与鸡胚供应商签订协议或供应合同 2 1 3 鸡群健康状况档案 编号 溯源体系的建立 鸡群免疫接种情况 2 1 4 对鸡胚来源鸡群的周龄的限制 2 1 5 鸡胚孵育的要求 温度 湿度 饲养环境的消毒 禽寄生虫的控制 2 1 6 定期进行禽病原体检测 2 1 7 鸡胚来源鸡群的种群要求 种群的检疫 2 1 8 种群的日常饲养 管理要求 3 2 2 鸡胚运输管理应有规定 温度控制 运输时间 清洁卫生应符合要求 2 3 生产用鸡胚的筛选 通过照蛋检查剔除不合格的胚蛋 必要时进行沙门氏 菌检查 微生物限度检查 抗生素检查等 应符合要求 2 4 在胚蛋接收 接种前 收获前应对生产用鸡胚蛋进行消毒 消毒方法应符 合规定 消毒剂不应产生有害残留 2 5 发生以下情况时 应立即停止鸡胚供应企业提供鸡胚 2 5 1 对于提供的鸡胚在使用前抽检不合格的 连续 3 次 2 5 2 日常审计检查存在严重缺陷 整改无效的 2 5 3 饲养鸡群出现禽传染病群体疫情 2 5 4 当地出现禽传染病的疫情 企业视疫情情况而定是否停用 三 生产管理 1 病毒接种 1 1 病毒接种前流感毒株的稀释 1 1 1 稀释至规定的病毒浓度后接种鸡胚 1 1 2 按国家药品监督管理当局批准的标准 如添加抗生素 应记录加入的抗 生素的种类 加入的量 不得加入未经批准的抗生素 1 2 病毒接种的方式 手工或是机器操作 应建立相应的要求 包括环境 局部 要求和器具的处理方式 1 3 病毒培养 明确环境要求 包括洁净等级的要求 温度 湿度等 2 尿囊液收获 2 1 收获的方式 手工或机器 环境的要求 器具的处理应符合规定 2 2 收获的尿囊液应根据标准要求进行相关检测 结果应符合规定 根据情况 企业可增加相应的检测作为内控 3 病毒的灭活 3 1 对于尿囊液灭活及超滤浓缩阶段进行病毒灭活的 应控制蛋白含量的水平 以确保病毒灭活的效果 收获后的尿囊液应在规定时间内进行病毒灭活 病毒 灭活后 每个病毒灭活容器均应取样 分别进行病毒灭活验证试验 灭活后的 病毒液应于 2 8 保存 3 2 对于超滤浓缩后及裂解阶段进行病毒灭活的 应控制超滤浓缩的倍数和总 4 蛋白的含量 以确保病毒灭活的效果 病毒灭活后 每个病毒灭活容器均应取 样 分别进行病毒灭活验证试验 灭活后的病毒液应于 2 8 保存 3 3 生产过程中任何阶段使用的病毒灭活剂的浓度均不得超过规定 4 浓缩及纯化 浓缩及纯化工艺应符合国家药品监督管理当局批准的标准 5 病毒裂解 使用经国家药品监督管理当局批准的化学方法处理 病毒裂解前应进行蛋白 质含量检测 并对于当年更换的流感病毒株应进行裂解效果的验证 连续 3 批 以电镜观察法或其他适宜的方法 来保证流感病毒完全裂解 6 病毒裂解液纯化 纯化工艺应符合国家药品监督管理当局批准的标准 7 除菌过滤 单价原液的保存 除菌过滤应符合国家药品监督管理当局批准的标准 单价病毒原液的置 2 8 保存 必要时增加稳定性考查 8 半成品配制 半成品配制应符合国家药品监督管理当局批准的标准 四 质量管理 1 单价病毒液检测要求 1 1 灭活验证试验 单价病毒液必须经过国家药品监督管理当局批准的鸡胚接 种试验法 证实不含有活的流感病毒 对更换新的毒种生产的前三批单价病毒 液进行灭活验证试验时应增加盲传一代 以确认现有的灭活工艺对新毒种灭活 效果的可靠性 1 2 血凝素含量 可用经过国家药品监督管理当局批准的方法测定 在实验中 同时加入 WHO 流感血凝素抗原参考品或国家参考品 1 3 无菌检查 按国家食品药品管理监督当局批准的方法进行 2 半成品的检测要求 2 1 血凝素含量 可用经过国家药品监督管理当局批准的方法测定 在实验中 同时加入 WHO 流感血凝素抗原参考品或国家参考品 2 2 无菌检查 按国家药品监督管理当局批准的方法进行 5 2 3 去污剂 有机溶剂和灭活剂含量检测 应用国家药品监督管理当局批准的方法进行测定 这些物质的浓度不得超过 国家药品监督管理当局批准的规定的上限 3 成品的质量与检定要求 3 1 成品应按照国家药品监督管理当局批准的方法进行外观检查 pH 值测定 无菌检查 鉴别试验 血凝素含量检