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放射性核素治疗学 1 第十七章 放射性核素治疗的生物学基础及进展 2 第一节放射性核素治疗的生物学基础 一 放射性核素治疗的原理 利用载体或介入措施将放射性核素靶向运送到病变组织或细胞 或病变组织与细胞能主动摄取放射性药物 使放射性核素与病变细胞紧密结合 辐射剂量主要集中于病灶内 发挥最大的治疗作用而对正常组织的损伤尽可能减小 3 放射性核素治疗的物理化学原理 1 直接作用2 间接作用 放射性药物浓聚的生物学基础 器官组织的生理功能主动摄取病变细胞或组织的某些病理特性摄取影响放射性药物摄取的组织因素 如 血流灌注 血管外间隙的增加 静水压和毛细血管通透性改变等 4 放射性药物的摄取和滞留 核素的物理T1 2是主要的影响因素之一 因血供的不均匀性 所以病灶对放射性药物的浓聚也是不均匀的 利用某些药物介入可提高摄取率 5 影响治疗效应的主要因素与核素的选择 LET linearenergytransfer 传能线密度 相对生物效应 relativebiologicaleffectiveness RBE 半衰期 T1 2 作用容积 volumeofinteraction 肿瘤大小与核素的选择 6 常用的治疗用放射性核素 粒子发射体 粒子射程50 90 m 约为10个细胞直径的距离 211At 砹 和212Bi 铋 发射 射线的核素 短射程 1mm 131I 32P 89Sr 90Y等电子俘获或内转换发射俄歇电子或内转换电子的核素 射程多为10nm 只有当衰变位置靠近DNA时 才产生治疗作用 125I IUdR 共分三类 7 第二节放射性核素治疗的进展 一 肿瘤的放射免疫治疗 一 原理 用放射性核素标记肿瘤相关抗原的特异性抗体 以抗体作为核素载体 与肿瘤相应抗原结合 使肿瘤组织内浓聚大量的放射性核素 并滞留较长时间 放射性核素衰变过程中发射射线的辐照作用破坏或干扰肿瘤细胞的结构或功能 起到抑制 杀伤或杀死肿瘤细胞的治疗作用 8 二 RIT常使用的放射性核素 射线发射体 如211At 212Bi等 射线发射体 如131I 153Sm 186Re 90Y等 发射俄歇电子和内转换电子的核素 如125I 123I等 三 RIT的适应证 非实体肿瘤 如白血病 术后残留的较小病灶 复发或转移形成的亚临床微小病灶 全身较广泛转移的患者 9 四 RIT的辐射剂量及影响疗效的因素 RIT和外放疗致死肿瘤细胞的辐射剂量 Gy 影响RIT疗效的因素很多 如抗体和放射性核素的选择 不同的给药途径和给药剂量的高低等 10 二 受体介导放射性核素治疗 1 生长抑素受体2 血管活性肠肽受体3 其它受体介导的放射性核素靶向治疗 无唾液酸糖蛋白受体叶酸受体 11 三 基因介导的核素治疗 一 放射性反义治疗 1 放射性反义治疗的机理 反义寡聚核苷酸 ASON 在转录水平与DNA序列结合 阻断基因的转录 ASON在翻译水平与mRNA结合 阻断翻译 12 放射性反义治疗是利用放射性核素标记与肿瘤细胞DNA或mRNA中某些序列互补的ASON 通过ASON与靶序列形成特异结合抑制癌基因的过度表达 又利用核素衰变发射的射线产生电离辐射生物效应杀伤癌细胞 发挥反义治疗和内照射治疗的双重作用 13 放射性反义治疗需要的基本条件 靶基因必须是肿瘤细胞过度表达的基因 靶序列不能在mRNA的发夹结构区内 hairpin 靶序列应在能被ASON接近并能形成双螺旋的部位 DNA mRNA形成的双螺旋结构融解温度要足够高 防止在37 发生碱基对的解离 含G C越多的双螺旋结构越稳定 因G C之间为3个氢键连结 A T之间为2个氢键连结 放射性核素标记不应影响或尽量小的影响ASON与靶序列的结合 14 2 放射性反义治疗存在的问题 1 细胞膜转运 2 ASON的体内稳定性 3 结合亲和力 4 蛋白质结合 5 药物动力学 6 毒性 7 放射性核素标记 3 放射性反义治疗的实验研究 自学 15 第十八章 甲状腺疾病及神经内分泌肿瘤的核素治疗 16 第一节131I治疗甲状腺功能亢进症 甲状腺功能亢进症 hyperthyroidism 简称甲亢 是体内甲状腺激素过多而引起机体兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组内分泌疾病的总称 其中以Graves 病 GD 最常见 约占甲亢的85 GD又称毒性弥漫性甲状腺肿 是一种器官特异性自身免疫性疾病 尚缺乏完全针对病因的理想治疗方法 以抑制甲状腺激素分泌 减少甲状腺组织来达到治疗目的 目前公认可行的治疗方法有131I 抗甲状腺药物 ATD 和手术治疗 17 自从1942年开始使用131I治疗甲亢以来 国内外大量的临床经验证实该方法安全简便 疗效确切 复发率低 并发症少且治疗费用低 已成为治疗甲亢的主要方法 18 一 原理 甲状腺高度选择性摄取无机碘以合成生理需要的甲状腺激素 甲亢时摄碘量明显增多 其在甲状腺内有效半衰期约为3 5 4 5天 有较长的停留时间 131I衰变时发射的 射线射程平均1mm 几乎全部为甲状腺组织所吸收 使用适当剂量的131I 其辐射生物效应使功能亢进的甲状腺细胞受破坏 甲状腺缩小 甲状腺激素的合成减少而达到治疗的目的 19 二 治疗方法 一 治疗前准备 明确诊断 对育龄妇女要注意排除妊娠 停服影响甲状腺摄取131I的食物和药物 常规体格检查和作相应的实验室检查 行甲状腺吸131I率和有效半衰期测定 正确估算甲状腺重量 对重度甲亢患者 根据病情应先作对症综合治疗 20 二 131I治疗剂量的确定 1 131I剂量的计算 131I剂量 MBq或 Ci 一般每克甲状腺组织计划量为2 59 4 44MBq 70 120 Ci 此公式按有效半衰期为5天设计 若有效半衰期小于或明显大于5天 可将上述公式计算结果乘以5 Teff 21 2 调整131I剂量的因素 增加剂量的因素 对于甲状腺较大或质地较硬者 结节性甲状腺肿伴甲亢者 年老 病程长 抗甲状腺药物治疗效果差者 有效半衰期较短者应适当增加治疗剂量 减少剂量的因素 对年龄小 病程短 未经抗甲状腺药物治疗 有效半衰期长 尤其是甲状腺较小 手术后复发或第一次131I治疗后明显改善而未痊愈者应适当减少131I剂量 22 三 给药方法 空腹一次口服法 剂量大于555MBq 15mCi 或合并症明显者可采取分次给药法 首次服总量的2 3 剩余剂量间隔4 7天服完 23 四 131I治疗注意事项 131I要准确分装 病人与剂量核对后方可服用 空腹服药 服药后2小时方可进食 服药后注意休息 预防感染 避免劳累和精神刺激 不能揉压甲状腺 服131I后2周内不宜服用含碘食物与药物 由于131I效果要在2 3周后出现 应在131I治疗后作相应的对症处理 24 5 对病情重 体弱的患者 必要时可在131I治疗后2 3天给抗甲状腺药物至症状缓解 或住院综合治疗 6 嘱注意放射防护 注意半年内不宜怀孕 7 应告知病人131I治疗的疗效 可能出现的副反应及出现时间 嘱病人按时复查 25 五 误服131I后的处理 1 催吐或胃管吸出 2 立即口服过氯酸钾200 300mg 一日三次 3 口服利尿药 4 输液或多饮水 常排空小便 5 10 氯化钾10ml 一日三次 26 六 重复治疗 对于131I治疗后半年尚未痊愈者 可行再次治疗 剂量按每克甲状腺实际吸收131I活度计算 但对无效或加重的病例3个月后即可行第二次治疗 剂量要适当增加 27 三 适应证与禁忌证 一 适应证 1 确诊的甲状腺功能亢进患者 2 抗甲状腺药物治疗效果差或无效 过敏或治疗缓解后复发的青少年甲亢患者 3 甲亢伴白细胞或血小板减少者 4 甲亢伴心房纤颤 5 抗甲状腺药物治疗或手术治疗后复发者 6 桥本氏甲亢药物治疗效果不佳 摄131I率增高者 28 二 禁忌证 1 妊娠或哺乳期甲亢患者 2 近期心肌梗死的甲亢患者 3 甲亢伴严重肝 肾功能损害者 29 三 适应证与禁忌证选择中一些关注的问题 1 青少年甲亢的131I治疗问题 青少年甲亢患者宜首选抗甲状腺药物治疗 如效果不佳或不能坚持服药治疗者 则选择131I治疗 2 有合并症的甲亢患者131I治疗问题 对甲亢合并白细胞或血小板减少 肝功能轻度损害者 首选131I治疗 甲亢合并甲亢性心脏病往往是甲亢反复复发 未能控制的结果 在治疗上131I治疗更具优势 30 3 重症甲亢的131I治疗问题 重度甲亢以131I为主的综合治疗 4 桥本氏甲亢 该病无论用什么方法治疗 其发展的结局都将是甲状腺功能减退 而131I治疗可很好的治愈甲亢 避免了甲亢对身体的损害 5 妊娠及哺乳期妇女 治疗原则是孕妇禁用131I治疗 使用131I治疗应停止哺乳 31 6 甲亢近期内有心肌梗死患者 使用131I治疗有可能由于甲状腺滤泡的破坏 大量甲状腺激素进入血液 加重心脏负担 引起严重的心脏事件 故这类病人应先用抗甲状腺药物控制症状 病情稳定后再考虑131I治疗 甲亢合并严重肝 肾功能不全者 131I治疗有可能加重肝 肾功能损害 应予慎重 32 四 治疗反应与处理 一 早期反应 绝大多数甲亢患者131I治疗后无任何不良反应 少数病人服131I后一周内出现轻微的反应 可在甲状腺部位出现轻微压痛 发痒 这是轻度无菌性放射性甲状腺炎之故 持续一周左右可自行消退 无需特别处理 全身反应主要表现为乏力 纳差 口干 恶心 头晕 少数病人皮肤瘙痒或皮疹 这与个体敏感性有关 一般对症处理 休息后可消失 无需特别处理 33 少数病人症状加重 一般在131I治疗后2周内出现 表现为原甲亢症状加重 如心跳加快 乏力加重 汗多 睡眠不好 体重下降 极个别病人 特别年龄大 有严重合并症 131I治疗前未用ATD控制症状 在治疗后由于感染 精神刺激或太疲劳等因素下可能诱发甲状腺危象 thyroidstorm 其临床表现是多样性的 以高热 39 以上 心动过速 160次 min以上 大汗淋漓 继而皮肤干燥 腹泻 黄疸 烦躁不安 最后心衰 休克 死亡率可达20 50 对这类病人要加强甲状腺危象预防措施 尽早诊断危象前期 尽快积极抢救治疗 34 二 晚期反应 1 甲状腺功能减退症 hypothyroidism 甲低 2 Graves 眼病 GO 否 严重突眼者 治疗后2 3天开始使用强的松 30 60mg d 持续一个月 奏效后渐减至维持量 疗程不少于3个月 3 其他问题 131I治疗不会引起甲状腺癌或者其他癌变 白血病 不育或在其后妊娠发生死胎 畸形及遗传性疾病的发生率增高 35 五 疗效评价 1 甲亢的疗效 一次服药总有效率95 以上 治愈率在50 85 不等 无效率2 4 复发率1 4 一般131I剂量越大 一次治愈率越高 但早发甲低率也增高 2 甲亢合并症的疗效 甲亢合并突眼 甲亢合并心脏病 甲亢合并肌病 甲亢合并糖尿病 甲亢合并肝功能损害 甲亢合并精神病 36 总之 131I治疗甲亢疗效肯定 方法简便 安全 副作用少 费用低等优点已为国内外公认 与抗甲状腺药物治疗 手术治疗相比 131I治疗甲亢是目前成本效益比最好的治疗方法 37 第二节131I治疗分化型甲状腺癌 甲状腺癌按病理分为乳头状腺癌 滤泡状腺癌 髓样癌和未分化癌 甲状腺乳头状癌和滤泡状癌又称为分化型甲状腺癌 differentiatedthyroidcarcinoma DTC 若肿瘤组织中乳头状 滤泡状癌均存在称为混合性甲状腺癌 乳头状甲状腺癌最多见 约占甲状腺癌的70 恶性程度不高 生长缓慢 但易于淋巴转移 滤泡状甲状腺癌约占甲状腺癌的15 20 恶性程度略高于乳头状癌 易于血行转移 38 DTC及其转移病灶具有摄取碘 合成和分泌甲状腺激素功能 同时受TSH的调节 虽然其摄碘不如正常甲状腺滤泡细胞 但在去除正常甲状腺组织后及高浓度TSH刺激下能摄取足够的131I 集中照射可有效地破坏转移病灶以达到治疗目的 39 一 131I去除DTC术后残留甲状腺组织 一 131I去除残留甲状腺组织的必要性 1 DTC的癌灶是多发性2 50 70 乳头状癌病人初诊时伴有颈淋巴结转移3 去除残留甲状腺的131I剂量 常可发现诊断剂量131I全身显像未能发现的DTC转移灶 4 131I去除残留甲状腺组织后 有利监测Tg的水平 40 二 治疗方法 1 病人准备 手术创口痊愈 4 6周 后可进行131I去除治疗 停止服用甲状腺片或L T44 6周 T3两周 忌碘4周 测定甲状腺摄131I率和显像等相关检查 131I治疗前后一周 口服泼尼松10mg一日三次 预防和减轻131I可能引起的局部水肿 疼痛 41 2 131I去除剂量 常规给予131I3 7GBq 100mCi 若残留的甲状腺组织过多或摄131I大于30 可考虑适当减少去除剂量 以减轻131I的副反应 如果去除治疗前已发现有功能的转移灶 131I剂量可用达5 55 7 4GBq 150 200mCi 42 3 服131I方法和注意事项 空腹口服131I 病人应住院隔离治疗 体内残留131I剂量小于或等于1 11GBq 30mCi 方可出院 服131I后多饮水 及时排空大小便 服话梅或维生素C 减轻辐射对唾液腺的损伤 服131I后5 7天作全身显像 寻找转移灶 服131I后一周开始甲状腺激素替代 一般甲状腺片40mg或L T450 g 每日2 3次 131I治疗后女性患者一年内 男性患者半年内均须避孕 43 4 治疗反应及处理 服131I治疗后 早期可出现甲状腺部位肿痛 上腹不适 恶心 部分可见唾液腺肿痛 应作对症处理 很少出现晚期并发症 44 三 适应证和禁忌证 1 适应证DTC术后有甲状腺组织残留者 其摄131I率大于1 甲状腺显像见甲状腺残留影像者 2 禁忌证妊娠或哺乳期患者 甲状腺术后创口未愈合者 WBC低于3 0 109 L者 肝 肾功能严重受损者 45 四 疗效评价 去除治疗3 6个月 停用甲状腺激素4 6周后作复查 当TSH高于正常 甲状腺摄131I率小于1 诊断剂量131I显像甲状腺床无甲状腺组织显影者为完全去除 否则为去除不完全 与去除疗效有关的因素主要有 性别 残留甲状腺组织的多少 残留甲状腺摄碘率的高低 131I剂量 甲状腺外是否有功能性转移灶等 46 二 131I治疗分化型甲状腺癌转移灶 一 治疗方法 1 病人准备 忌碘4周 停服甲状腺片或T44 6周或TSH 30mIU L后 可行131I治疗 常规作甲状腺摄131I率 131I全身显像 胸片 检测血TSH 甲状腺激素 Tg TgA 肝 肾功能 47 2 131I剂量的确定 转移灶部位不同 所用131I剂量不一样 甲状腺床的复发灶或颈部淋巴结转移者 131I剂量为3 7 5 5GBq 100 150mCi 肺转移者5 55 6 48GBq 150 175mCi 若是弥漫性肺转移者 为防止放射性肺炎及肺纤维化 可适当减少剂量 给药48小时后体内131I滞留量不超过2 96GBq 80mCi 骨转移者7 4GBq 200mCi 48 3 服131I方法及注意事项 基本与131I去除分化型甲状腺癌残留组织相同 甲状腺激素的替代应在131I治疗后24小时开始 甲状腺片40mg 一日三次 尽早纠正甲低 提高患者生活质量和降低TSH 以抑制DTC细胞的生长 要注意复查甲状腺功能和TSH水平 保持TSH正常低值或略低于正常水平 49 二 适应证与禁忌证 1 适应证 分化型甲状腺癌原发病灶已全切除 残留甲状腺组织已用131I去除 复发灶或转移灶不能或不愿手术切除而具有浓聚131I功能者 DTC患者 残留甲状腺组织已完全去除 131I显像未发现转移灶 但血Tg水平升高者 2 禁忌证 同131I去除DTC术后残留甲状腺组织 50 三 副反应及处理 早期治疗反应及处理基本同131I去除治疗 多次治疗者可有骨髓抑制 但多数为轻度 可逆性的 弥漫性肺转移反复大剂量131I治疗 可能引起放射性肺炎和肺纤维化 应控制131I剂量 白血病发病率与自然人群发病率相似 131I治疗后不孕 流产 早产或基因缺陷等发生率与正常人群无差别 51 四 疗效评价 1 疗效判断标准 131I治疗3 6月后 作131I全身显像和Tg测定 治愈 转移灶摄131I功能完全消除 Tg阴性 好转 转移灶缩小 摄131I功能部分消除 血Tg水平较治疗前降低 无效 治疗前后转移灶大小及其摄131I和Tg水平无变化 加重 治疗后显像见转移灶增大或出现新的转移灶 血Tg水平增高 52 2 疗效 131I治疗DTC转移灶总有效率为84 91 疗效与年龄 病理类型 转移部位 范围及病灶摄131I功能有关 对疗效有利的因素 年龄小于40岁的DTC转移者 乳头状癌 软组织或颈淋巴结转移者 转移灶范围小和摄131I率高者 对疗效不利的因素 年龄大于40岁的DTC转移者 滤泡癌肺转移 尤其是骨转移者 转移灶范围大且摄131I率低者 53 3 随访及重复治疗 服131I治疗后3 6月进行随访 随访项目与131I去除残留甲状腺组织相同 若病灶完全消除 嘱长期甲状腺片替代治疗 每年或2年随访一次 若随访发现转移灶未完全消除 无效 加重或复发 即应给下一疗程治疗 直到转移灶完全消除为止 重复治疗的间隔一般在3个月以上 治疗原则与首次相同 重复治疗的次数和累积接受131I总量没有严格限制 主要根据患者病情需要和身体状况而定 54 第三节131I治疗自主功能性甲状腺瘤 自主功能性甲状腺瘤也称毒性甲状腺腺瘤 toxicth