01年诺贝尔生理

LIFE SCIENCE ONLINE NOVEMBER 13 2001 NO 4 for their discoveries of key regulators of the cell cycle 所有由细胞构成的生物体都通过细胞分所有由细胞构成的生物体都通过细胞分 裂来增殖 一个成人的身体大约有裂来增殖 一个成人的身体大约有 1014个细个细 胞 所有这些细胞都来源于一个细胞 即受胞 所有这些细胞都来源于一个细胞 即受 精卵 同时 在成人身体中也有大量的细胞精卵 同时 在成人身体中也有大量的细胞 在持在持 续分裂 以取代那些死亡的细胞 细胞在分续分裂 以取代那些死亡的细胞 细胞在分 裂裂 之前必须生长到一定的大小 复制自身的染之前必须生长到一定的大小 复制自身的染 色色 体 并使染色体分开而且准确地分配到两个体 并使染色体分开而且准确地分配到两个 子子 细胞中去 在细胞周期中 这些不同的过程细胞中去 在细胞周期中 这些不同的过程 Leland H Hartwell 1939 USA Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle WA USA R Timothy Tim Hunt 1943 Great Britain Imperial Cancer Research Fund London Great Britain Sir Paul M Nurse 1949 Great Britain Imperial Cancer Research Fund London Great Britain LIFE SCIENCE ONLINE NOVEMBER 13 2001 NO 4 是相互协调的 是相互协调的 本年度诺贝尔生理或医学奖的荣誉被授本年度诺贝尔生理或医学奖的荣誉被授 予关于细胞周期控制的创造性发现 这些发予关于细胞周期控制的创造性发现 这些发 现确定了在包括酵母 植物 动物和人类的现确定了在包括酵母 植物 动物和人类的 所有真核细胞中调节细胞周期的关键分子 所有真核细胞中调节细胞周期的关键分子 这些重要的发现对细胞生长的所有方面都具这些重要的发现对细胞生长的所有方面都具 有巨大影响 对细胞周期控制上的缺陷可能有巨大影响 对细胞周期控制上的缺陷可能 导致我们在肿瘤细胞中所见到的染色体类型导致我们在肿瘤细胞中所见到的染色体类型 的变化 因此 这可能在较长的一段时间内的变化 因此 这可能在较长的一段时间内 为肿瘤治疗开辟了一条新的途径 为肿瘤治疗开辟了一条新的途径 美国西雅图弗雷德美国西雅图弗雷德 哈钦森癌症研究中心哈钦森癌症研究中心 的科学家的科学家 Leland H Hartwell 1939 因因 为发现了一簇控制细胞周期的特殊基因而获为发现了一簇控制细胞周期的特殊基因而获 奖 并且发现在这些基因中有一种被称为奖 并且发现在这些基因中有一种被称为 起始起始 的基因在控制每一个细胞周期的第的基因在控制每一个细胞周期的第 一步中起着中心作用 一步中起着中心作用 Hartwell 还首先引入还首先引入 了了 检查点检查点 的概念 对理解细胞周期很有的概念 对理解细胞周期很有 帮助 帮助 英国伦敦帝国癌症研究基金会的科学家英国伦敦帝国癌症研究基金会的科学家 R Paul M Nurse 1949 运用遗传学和运用遗传学和 分子生物学方法 对细胞周期关键调节因子分子生物学方法 对细胞周期关键调节因子 中的中的 CDK 细胞周期素依赖激酶细胞周期素依赖激酶 进行了确认 进行了确认 克隆和特征描述 同时 他还证明了克隆和特征描述 同时 他还证明了 CDK 的功能在进化过程中是十分保守的 的功能在进化过程中是十分保守的 CDK 通通 过对其它蛋白质的化学修饰 磷酸化 驱动过对其它蛋白质的化学修饰 磷酸化 驱动 细胞通过细胞周期 细胞通过细胞周期 英国伦敦帝国癌症研究基金会的科学家英国伦敦帝国癌症研究基金会的科学家 Timothy Tim Hunt 1943 因为发现了因为发现了 细胞周期素细胞周期素 cyclin 而获奖 细胞周期素是一而获奖 细胞周期素是一 些调节些调节 CDK 功能的蛋白质 他证明了细胞功能的蛋白质 他证明了细胞 周期素在每一次细胞分裂过程中都会发生周周期素在每一次细胞分裂过程中都会发生周 期性的降解 这个机制对细胞周期控制具有期性的降解 这个机制对细胞周期控制具有 普遍的重要性 普遍的重要性 每克组织中有十亿个细胞每克组织中有十亿个细胞 细胞核中有染色体的细胞被与其它细胞细胞核中有染色体的细胞被与其它细胞 区别开来 称为真核细胞 它们大约在二十区别开来 称为真核细胞 它们大约在二十 亿年前出现在地球上 由这样的细胞组成的亿年前出现在地球上 由这样的细胞组成的 生物体可以是单细胞的 如酵母和变形虫 生物体可以是单细胞的 如酵母和变形虫 也可以是多细胞的 如植物和动物 人类的也可以是多细胞的 如植物和动物 人类的 身体由大量细胞组成 平均每克组织有十亿身体由大量细胞组成 平均每克组织有十亿 个细胞 人类细胞的每一个细胞核都含有位个细胞 人类细胞的每一个细胞核都含有位 于于 46 条染色体条染色体 23 对染色体对染色体 上的全部遗传物上的全部遗传物 质质 DNA 一百多年前人们已经知道细胞通过分裂一百多年前人们已经知道细胞通过分裂 进行增殖 但是直到最近的二十多年才有可进行增殖 但是直到最近的二十多年才有可 能确定调节细胞周期以及细胞分裂的能确定调节细胞周期以及细胞分裂的 分子机分子机 制 这些基本的机制在进化过程中是高度保制 这些基本的机制在进化过程中是高度保 守的 并且在所有的真核生物中都以同样的守的 并且在所有的真核生物中都以同样的 方式运作 方式运作 细胞周期的时相细胞周期的时相 细胞周期由几个时相组成细胞周期由几个时相组成 见图见图 在第 在第 一个时相一个时相 G1 细胞生长 体积增大 当细胞细胞生长 体积增大 当细胞 体积达到一定的大小时细胞就进入下一个时体积达到一定的大小时细胞就进入下一个时 LIFE SCIENCE ONLINE NOVEMBER 13 2001 NO 4 相相 S 在这个时相中进行 在这个时相中进行 DNA 合成 细胞合成 细胞 将自身的遗传物质进行复制将自身的遗传物质进行复制 DNA 复制复制 并且并且 每一条染色体都产生了一份拷贝 在下一个每一条染色体都产生了一份拷贝 在下一个 时相时相 G2 对对 DNA 复制是否完全进行检查并复制是否完全进行检查并 准备细胞分裂 随后 在有丝分裂准备细胞分裂 随后 在有丝分裂 mitosis M 中染色体被分开 细胞分成两个中染色体被分开 细胞分成两个 子细胞 通过这一机制子细胞分别获得完全子细胞 通过这一机制子细胞分别获得完全 相同的一套染色体 分裂完成之后 细胞又相同的一套染色体 分裂完成之后 细胞又 回到回到 G1 期 细胞周期完成 期 细胞周期完成 不同类型细胞之间细胞周期的时间有很不同类型细胞之间细胞周期的时间有很 大差异 大多数哺乳动物细胞中细胞周期所大差异 大多数哺乳动物细胞中细胞周期所 需时间在需时间在 10 到到 30 小时之间 处于第一个细小时之间 处于第一个细 胞周期时相胞周期时相 G1 的细胞并不总是能够继续进的细胞并不总是能够继续进 行细胞周期 相反 它们可能推出细胞周期行细胞周期 相反 它们可能推出细胞周期 进入一个静止的时期进入一个静止的时期 G0 细胞周期控制细胞周期控制 细胞周期不同时相得到精确协调对所有细胞周期不同时相得到精确协调对所有 的真核生物都是至关重要的 细胞周期时相的真核生物都是至关重要的 细胞周期时相 必须按照正确的顺序进行 在前一个时相务必须按照正确的顺序进行 在前一个时相务 必在下一个时相开始前完成 如果这一协调必在下一个时相开始前完成 如果这一协调 机制发生错误就可能导致染色体的改变 染机制发生错误就可能导致染色体的改变 染 色体本身或染色体的某个部分可能发生丢失 色体本身或染色体的某个部分可能发生丢失 重排或者在两个子代细胞之间分配不等 这重排或者在两个子代细胞之间分配不等 这 种类型的染色体改变常见于肿瘤细胞 种类型的染色体改变常见于肿瘤细胞 因此 在生物学和医学领域中 对细胞因此 在生物学和医学领域中 对细胞 周期是如何控制的了解具有十分重要的意义 周期是如何控制的了解具有十分重要的意义 本年度诺贝尔生理或医学奖的荣誉被授予在本年度诺贝尔生理或医学奖的荣誉被授予在 分子水平上关于细胞在细胞周期中如何从一分子水平上关于细胞在细胞周期中如何从一 个时相进入下一个时相的创造性发现 个时相进入下一个时相的创造性发现 酵母细胞中的细胞周期基因酵母细胞中的细胞周期基因 在上个世纪在上个世纪 60 年代末年代末 Leland Hartwell 就已经认识到用遗传学手段研究细胞周期的就已经认识到用遗传学手段研究细胞周期的 可能性 他使用已经被证明非常适于进行细可能性 他使用已经被证明非常适于进行细 胞周期研究的面包酵母胞周期研究的面包酵母 Saccharymyces cerevisiae 作为研究模型 在作为研究模型 在 1970 71 年年 的一系列高水平实验中 他分离出一些酵母的一系列高水平实验中 他分离出一些酵母 细胞 这些细胞中控制细胞周期基因发生了细胞 这些细胞中控制细胞周期基因发生了 突变 用这种方法 他成功地确定了一百多突变 用这种方法 他成功地确定了一百多 种涉及细胞周期控制的基因 称为种涉及细胞周期控制的基因 称为 CDC 基基 因因 细胞分裂周期基因细胞分裂周期基因 其中一种被 其中一种被 Hartwell 定为定为 CDC28 的基因控制着通过细的基因控制着通过细 胞周期胞周期 G1 期进程的第一步 因此又被称为期进程的第一步 因此又被称为 起始起始 基因 基因 另外 另外 Hartwell 还研究了酵母细胞对放还研究了酵母细胞对放 射的敏感性 他以自己的发现为基础 引入射的敏感性 他以自己的发现为基础 引入 了检查点的概念 它意味着当了检查点的概念 它意味着当 DNA 被破坏被破坏 时 细胞周期被暂停 它的目的在于使细胞时 细胞周期被暂停 它的目的在于使细胞 在进入周期的下一个时相之前能够有时间进在进入周期的下一个时相之前能够有时间进 行行 DNA 修复 修复 Leland Hartwell 还扩展了检还扩展了检 查点的概念使之涵盖了对保证细胞周期时相查点的概念使之涵盖了对保证细胞周期时相 之间正确顺序的控制 之间正确顺序的控制 一条通用的原则一条通用的原则 Paul Nurse 沿袭了沿袭了 Hartwell 将遗传学将遗传学 方法用于细胞周期研究的做法 他用一种不方法用于细胞周期研究的做法 他用一种不 同类型的酵母同类型的酵母 Schizzosaccharomyces pombe 作为研究模型 由于这种酵母与面包作为研究模型 由于这种酵母与面包 酵母在进化过程中已经分开了十亿多年 因酵母在进化过程中已经分开了十亿多年 因 此它们之间的亲缘关系很远 此它们之间的亲缘关系很远 在在 70 年代中期 年代中期 Paul Nurs 在在 S pombe 中发现了中发现了 cdc2 基因 他证明这种基因 他证明这种 基因在细胞分裂基因在细胞分裂 从从 G2 期到有丝分裂期期到有丝分裂期 过程过程 的控制中起关键的作用 此后 他发现的控制中起关键的作用 此后 他发现 cdc2 有更为通用的功能 它与有更为通用的功能 它与 Hartwell 早先在面早先在面 LIFE SCIENCE ONLINE NOVEMBER 13 2001 NO 4 包酵母中鉴定出的控制从包酵母中鉴定出的控制从 G1 到到 S 期转换的期转换的 基因基因 起动起动 是一致的 是一致的 后来发现该基因后来发现该基因 cdc2 是对细胞周期不是对细胞周期不 同时相进行调节的 同时相进行调节的 1987 年年 Paul Nurse 从从 人类分离了相关的基因 随后被命名为人类分离了相关的基因 随后被命名为 CDK1 细胞周期素依赖激酶细胞周期素依赖激酶 1 该基因编码 该基因编码 的一种蛋白质是被称为细胞周期素依赖激酶的一种蛋白质是被称为细胞周期素依赖激酶 CDK 家族的一个成员 家族的一个成员 Nurse 证明了证明了 CDK 的活性依赖可逆磷酸化 即磷酸基团可以连的活性依赖可逆磷酸化 即磷酸基团可以连 接到蛋白质上 也可以从蛋白质上去除 在接到蛋白质上 也可以从蛋白质上去除 在 这一发现的基础上 在人类又发现了六种不这一发现的基础上 在人类又发现了六种不 同的同的 CDK 分子 分子 第一种细胞周期素的发现第一种细胞周期素的发现 80 年代早期年代早期 Tim Hunt 就发现了第一种就发现了第一种 细胞周期素细胞周期素 cyclin 分子 细胞周期素是一些分子 细胞周期素是一些 在每个细胞周期合成和降解的蛋白质 它们在每个细胞周期合成和降解的蛋白质 它们 之所以被命名为细胞周期素是因为这些蛋白之所以被命名为细胞周期素是因为这些蛋白 质的水平在细胞周期中会发生周期性的变化 质的水平在细胞周期中会发生周期性的变化 细胞周期素与细胞周期素与 CDK 分子结合从而调节分子结合从而调节 CDK 的活性并选择蛋白质进行磷酸化 的活性并选择蛋白质进行磷酸化 用海胆用海胆 Arbacia 作为研究模型发现的细作为研究模型发现的细 胞周期素是因为胞周期素是因为 Hunt 发现这种蛋白质在细发现这种蛋白质在细 胞周期中发生周期性降解 周期性的蛋白质胞周期中发生周期性降解 周期性的蛋白质 降解是一种重要的细胞周期通用控制机制 降解是一种重要的细胞周期通用控制机制 Tim Hunt 随后还在其它物种中发现了细胞周随后还在其它物种中发现了细胞周 期素并且发现细胞周期素在进化过程中是保期素并且发现细胞周期素在进化过程中是保 守的 今天 在人类已经发现了约十种不同守的 今天 在人类已经发现了约十种不同 的细胞周期素 的细胞周期素 细胞周期的发动机和变速箱细胞周期的发动机和变速箱 这三项获得诺贝尔奖的成果揭示了调节这三项获得诺贝尔奖的成果揭示了调节 细胞周期的分子机制 在细胞周期中细胞周期的分子机制 在细胞周期中 CDK 分子的良是恒定的 但是它们的活性由于细分子的良是恒定的 但是它们的活性由于细 胞周期素的调节功能而发生变化 胞周期素的调节功能而发生变化 CDK 和细和细 胞周期素共同驱动细胞从一个细胞周期时相胞周期素共同驱动细胞从一个细胞周期时相 进入下一个细胞周期时相 进入下一个细胞周期时相 CDK 分子可以被分子可以被 比作发动机而细胞周期素是一个控制发动机比作发动机而细胞周期素是一个控制发动机 处于空转状态或者驱动细胞在细胞周期中前处于空转状态或者驱动细胞在细胞周期中前 进的变速箱 进的变速箱 这些发现的重大影响这些发现的重大影响 大多数生物医学领域都将从这些基础发大多数生物医学领域都