Brugada综合症

Brugada 综合症发现者 Brugada 三兄弟 Brugada 综合症是一种离子通道基因异常所致的原发性心电疾病 属心源性猝死的高危人群 预 后严重 本病于 1992 年由西班牙学者 Brugada P 和 Brugada J 两兄弟首先提出 1996 年日 本 Miyazaki 等将此病症命名为 Brugada 综合征 Brugada 综合征多见于男性 Brugada 综合 症在临床工作中需要及时识别 以尽早进行干预 缺乏症状的患者如心电图也正常 可以做诱发试 验 也可做电生理检查 以明确诊断 一旦诊断成立 立即植入ICD 是防止患者猝死的唯一有 效的办法 编编辑辑本本段段 病病症症解解释释 Brugada 综合症是一种编码离子通道 基因异常所致的家族性原发心电疾病 病人的 心脏结 构多正常 心电图具有特征性的 三联征 右束支阻滞 右胸导联 1 V3 ST 呈下斜形 或马鞍形抬高 T 波倒置 临床常因室颤或多形性室速引起反复晕厥 甚至猝死 本病于1992 年由西班牙学者 Brugada P 和 Brugada J 两兄弟首先提出 1996 年日本 Miyazaki 等将此病症 命名为 Brugada 综合症 Brugada 综合症多见于男性 男女之比约为8 1 发病年龄多数在 30 40 岁之间 主要分布于 亚洲 尤以东南亚国家发生率最高 故有东南亚夜猝死综合症 之称 近年来世界各地均有报道 Brugada 综合症的准确发病率尚不清楚 编编辑辑本本段段 发发现现历历史史 1992 年 Brugada P 和 Brugada J 两兄弟首先提出而引起临床注意 在特发性室速或猝死 中 部分患者心电图可表现为右束支传导阻滞和 1 导联 段抬高 但其临床检查均末 发现有器质性 心脏病 西班牙著名学者 Brugada 认为这是一种新的特殊类型特发性室速 它不但 是中青年患者猝死的主要原因之一 而且是许多过去认为原因不明的特发性室速或室颤的又一重要 病因 1996 年日本 Miyazaki 等将此独特的临床电生理病症命名为Brugada 综合症 此后 世界 各地报道陆续增多 国内最近亦有零星报道 准确发病率尚不清楚 文献认为占特发性室颤中 的 40 60 Brugada 等认为该综合症的异常心电图及多形性室速的发生与心脏器质性疾病无 关 细胞 的功能异常 缺如或数目减少可能促使心肌去极 复极的异常 从而产生异常心 电图 但 Martini 在尸检发现 Brugada 综合症虽然没有器质性心脏病的存在 但可能会有隐匿 的右室心肌病的存在 故所谓正常心脏性猝死者 其实心脏并不正常 只要有更好的检测手段或方 法终究会发现心脏结 编编辑辑本本段段 临临床床表表现现 症症状状表表现现 Brugada 综合症具有较宽的临床疾病谱 从静息携带者 晕厥反复发作者到猝死生还者 提 示 Brugada 综合症具有明显的遗传异质性 患者多为青年男性 常有晕厥或心脏猝死家族史 多 发生在夜间睡眠状态 发作前无先兆症状 发作间期可无任何症状 有时心脏病突发或晕厥 发作 时心电监测几乎均为室颤 常规检查多无异常 病理检查可发现大多患者有轻度左室肥厚 心脏电 生理检查大部分可诱发多形性室速或室颤 美国疾病控制预防中心的回顾分析表明 与 冠心病患者的猝死不同 具有 Brugada 综合症 心电图特征的患者 其猝死大多发生在10PM 至 8AM 之间 伴有呻吟 呼吸浅慢而困难 有时 心脏病突发或晕厥 发作时心电图监护几乎均为室颤 心心电电图图表表现现 2002 年 8 月欧洲心脏病协会总结了 Brugada 综合症的心电特征并将其分为三型 I 型 以突出的 穹隆型 ST 段抬高为特征 表现为 J 波或抬高的 ST 段顶点 2 mm 伴 随 T 波倒置 ST 段与 T 波之间很少或无等电位线分离 II 型 J 波幅度 2 mm 引起 ST 段下斜型抬高 在基线上方并 1 mm 紧随正向或双 向 T 波 形成 马鞍型 ST 段图型 III 型 右胸前导联 ST 段抬高 1 mm 可以表现为 马鞍型 或 穹隆型 或两者兼有 Brugada 综合症心电图的 ST 段改变是动态的 不同的心电图图型可以在同一个患者身上先 后观察到 三种类型心电图之间可以自发或通过药物试验而发生改变 Brugada 综合症心电图 的 ST 段改变具有隐匿性 间歇性和多变性 编编辑辑本本段段 疾疾病病诊诊断断 一一般般诊诊断断 详细询问病史和家族史是诊断的关键 不能解释的晕厥 晕厥先兆 猝死生还病史和家族性心 脏猝死史是诊断的重要线索 如患者出现典型的I 型心电图改变 且有下列临床表现之一 并排 除其他引起心电图异常的因素 可诊断Brugada 综合症 记录到室颤 自行终止的多形性 室速 家族心脏猝死史 45 岁 家族成员有典型的 I 型心电图改变 电生理诱发室颤 晕厥或夜间濒死状的呼吸 对于 II 和 型心电图者 经药物激发试验阳性 如有上述临床表现可诊断Brugada 综合症 如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为Brugada 综合症 只能称为特发 Bruga da 症样心电图改变 鉴鉴别别诊诊断断 下列情况均可引起 Brugada 综合症样心电图改变 临床中应加以鉴别 1 急性前间壁 心肌梗死 2 右或左束支阻滞 3 左心室肥厚 4 右心室梗死 5 左心室室壁瘤 6 主动脉夹层动脉瘤 7 急性肺栓塞 8 Duchenne 肌营养不 良 9 遗传性运动失调 10 纵隔转移瘤压迫右心室流出道 11 可卡因中毒 12 杂环类抗抑郁药过量 13 高钙血症 14 高钾血症 15 维生素 B1 缺乏等 在考 虑作出 Brugada 综合症的临床诊断时必须排除以上情况 危危险险分分层层 Silvia 等基于心脏骤停的危险提出了以下将 Brugada 综合症患者分为三组的危险分层策略 A 组 高危组 基础状态下 ST 段抬高并有晕厥发作史 该组患者应置入ICD B 组 中危组 基础状态下 ST 段抬高 2 mm 但无晕厥发作史 对该组病人的治疗尚未确 定 C 组 低危组 遗传学检测阳性但临床表现型为阴性 静息基因携带者 或经药物激发试验才 出现阳性 ECG 表现者 该组患者一旦出现晕厥 心悸等症状 就应立即对其重新评估 编编辑辑本本段段 发发病病机机制制 遗遗传传学学机机制制 Brugada 综合症为常染色体显性遗传性疾病 研究认为编码钠电流 瞬时外向钾电流 Ito ATP 依赖的钾电流 钙 钠交换电流等离子通道的基因突变都可能是Brugada 综合症的分 子生物学基础 1998 年 Chen 等最早证实了编码心脏钠通道基因 SCN5A 的 亚单位突变是 Brugada 综合 症的遗传学基础之一 在心室复极早期 由于SCN5A 基因突变导致内向钠电流 INa 减少和 Ito 明显增加 心室外膜与内膜之间Ito 的电位差明显增加 从而产生J 点的抬高和 ST 段的抬高 由于右室的心外膜 Ito 电流比左室心外膜的 Ito 电流更具优势 因此 心电图表现也特征性的定位 在 V1 V3 的右胸导联 2 相折返是 Brugada 综合症发生 VT 和 VF 的电生理原因 它与跨壁的 复机离散度增大有关 同时也与过早活动触发机制有关 当心室局部某一处内外膜离子流和电位差 明显增大时 可引起相邻部位的2 相折返 从而诱发 VT 和 VF 心心电电图图变变化化及及诱诱发发快快速速心心律律失失常常的的机机制制 Brugada 综合症 ST 段抬高及诱发室速 室颤的原因尚不清楚 右室心外膜动作电位形成过程 中 一过性外向电流似能说明有关机制 细胞电生理研究表明 心内膜和心外膜动作电位 AP 的形态截然不同 即心外膜动作电位复极过程表现为特殊的显著的 尖峰 圆隆形状 这一变化 至少与 3 种离子流有关 即钠离子内向电位 INa 一过性外向电流 Ito 和 L 型钙离子流 ICa 心外膜存在 Ito 而心内膜则无 这种差异使动作电位I 相出现切迹 反映在心电图呈J 波和 J 点 抬高 而外膜细胞动作电位圆隆消失 动作电位时程缩短 造成心内膜向心外膜方向形成跨壁电流 反映在心电图上则为 ST 段抬高 由于 右心室壁较薄 右心室心外膜 AP 对心电图的影响较左 心室明显 因此往往在 V1 V2 导联出现 ST 段的改变 如上述 AP 复极状况由多种离子决定 这些离子流的改变可以引起心肌不同部位的电位差 引起复极的明显离散 产生局部再兴奋 这 种复极过程中的再兴奋是产生快速心律失常的发生机制或触发因素 自主神经的兴奋或抑制对 ST 段下降也有影响 如 受体兴奋后 L 型 LCa 离子流加大 心 外膜 AP 圆隆恢复 使与心内膜时限相近 内外膜动作电位差异变小 故ST 段下降 而 受 体阻滞剂的作用则相反 使 ST 段抬高 受体的兴奋与抑制也有相似的作用 另有学者通过晚 电位和体表心电图研究提出 右室流出道处心室前壁与间隔区域存在传导延搁 迷走神经兴奋时这 种延搁更为明显 这可能与 Brugada 综合症患者易于在夜间出现室颤有关 分分子子生生物物学学机机制制 分子生物学研究已经发现 Brugada 综合症的发生与钠通道基因突变有关 其发生部位在L QTS3 型 SCN5A 基因位置上 但与长 QT 间期致尖端扭转性室速的基因缺陷不同 在R W T W 通道没有观察到持续的抗失活电流 因此 Brugada 综合症与 LQT 诱发的室速具有不同的分 子生物学基础 另据推测 除SCN5A 外 还可能存在有其它基因突变 导致 动作电位早期 Ito 活性增加或 Ica 活性降低 从而引起这种特异的心电图改变和心律失常发生 可见 Brugada 综合症的基因具有多态性 不同患者基因突变类型可能不同 但都涉及Ito 和 Ica 的活性改变 编编辑辑本本段段 治治疗疗 治治疗疗策策略略 Brugada 综合症的治疗目的在于防止室颤的发生 减少这部分患者的猝死率 理论上 任何 基因或药物的干预 只要能减少显著的 Ito 电流 即能改变心电图异常 但临床研究表明 目前 尚缺乏这种理想的有效药物 IA 类中普鲁卡因胺 缓脉灵 IC 类氟卡胺只阻滞 INa 不改善 It o 离子 可重现 Brugada 综合症心电图特征 甚至诱发室颤 应避免使用 受体阻滞剂 也有 可能是反指征药物 奎尼丁由于具有抑制迷走神经兴奋的作用 应能阻滞一过性外向电流发生 纠 正心电图异常 防止室颤出现 但临床价值尚待研究 实际上 目前唯一有效的办法只有安置植入 型心脏除颤仪 ICD ICD 能及时消除出现的室速或 和室颤 防止猝死发生 非非药药物物治治疗疗 植入型心脏复律除颤器 ICD ICD 是目前惟一已证实对 Brugada 综合症治疗有效的方法 国际第 2 届 Bmgada 综合症专家共识会议推荐 对有I 型 Brugada ECG 表现的症状性患者 如果曾有过心脏猝死发作史 无需再做电生理检查 应接受ICD 治疗 患者如果出现相关的症 状如晕厥 抽搐或夜间濒死性呼吸 在排除非心脏原因后 可接受ICD 治疗 无症状患者有 I 型 Brugada ECG 表现时如有心脏猝死家族史怀疑是由Brugada 综合症导致的应进行电生理检 查 如果 I 型 Brugada 心电图表现是自发的 当猝死家族史是阴性时电生理检查可进行明确诊断 如果可诱发出室性心律失常 患者应该接受ICD 治疗 心脏起搏器 由于 Brugada 综合症患者的猝死和晕厥常发生在夜间心率较慢时 提示Bru gada 综合症患者室速或室颤的发生可能有慢心率依赖性 因此应用双腔起搏器治疗有希望达到预 防的疗效 但目前这种治疗的疗效还未进行过大规模的研究 尚无肯定的结论 射频导管消融 2003 年法国的 Haissaguerre 等报道 3 例 Brugada 综合症的射频导管消融 针对诱发室速 室颤的室早进行局部消融 随访 7 6 个月无室颤 晕厥和心脏猝死 但目前 这种方法积累的病例尚少 其长期效果有待大规模试验和长期随访来验证 药药物物治治疗疗 Ito 电流过强是 Brugada 综合症患者发病的主要机制 从理论上讲 心脏选择性的特异Ito 阻滞剂应当治疗有效 但直到目前这类药物尚未研究成功 目前认为有效的药物有三种 1 奎尼丁 是目前唯