UEGW“六解”肠易激综合征发病机制

UEGW UEGW 六解六解 肠易激综合征发病机制肠易激综合征发病机制 来源 中国医学论坛报 上海交通大学医学院附属瑞金医院 袁耀宗 钱爱华 2010 年 10 月 23 27 日 第 18 届欧洲消化疾病周 UEGW 在西班牙巴塞罗那举行 在本 届年会上 关于肠易激综合征 IBS 的最新研究主要涉及其发病机制方面的基础研究及 临床治疗方面的新进展 本期 D2 D3 版将其中关于 IBS 发病机制方面的研究主要内容介绍 如下 图图 IBSIBS 发发病的相关机制示意图图 神经肽 S 受体 1 NPSR1 使肠屏障透过率增加 使肠上 皮内分泌细胞释放的 5 羟色胺 5 HT 的再吸收受到影响 肠上皮通透性增加 导致肠 腔内细菌等可以大量通过肠黏膜 1 1 细细菌过过度生长长 在 IBS 患者中 小肠细菌过度生长的发生率为 45 5 而在非 IBS 患者中 该发生率仅 为 12 5 目前 小肠细菌过度生长仍是 IBS 发病机制中的一个存在争议的问题 在本届 年会上 希腊学者报告了 1 项关于小肠细菌过度生长与 IBS 发病关系的队列研究结果 该研究自 2009 年起连续纳入 150 例接受上消化道内镜检查的患者 其中 IBS 患者 55 例 符合罗马 诊断标准 和非 IBS 患者 95 例 所有患者均无艾滋病病毒 乙型肝炎病 毒和丙型肝炎病毒感染 也无肝硬化及胃肠道出血 经内镜采集所有患者十二指肠第二部 的肠液 并在体外需氧环境下进行细菌定量培养 采用 API20E 系统鉴定革兰阴性菌 小 肠细菌过度生长的定义为肠源性细菌量达到 103 个菌落 毫升 结果显示 在纳入的 150 例患者中 有 37 例 24 7 患者存在小肠细菌过度生长 在 55 例 IBS 患者中 有 25 例 45 5 存在小肠细菌过度生长 而在 95 例非 IBS 患者中 仅 12 例 12 5 存在小肠细菌过度生长 P 0 0001 IBS 患者发生小肠细菌过度生长 的比值比 OR 为 5 76 P 0 0001 对十二指肠液进行细菌培养及菌种鉴定的结果显示 在 IBS 患者中 大肠杆菌感染有 7 例 12 7 肠球菌属 6 例 10 9 其他肠杆菌科 10 例 18 2 在非 IBS 患者 中 大肠杆菌感染 3 例 3 1 肠球菌属 6 例 6 1 其他肠杆菌科 6 例 6 1 IBS 患者与非 IBS 患者间存在显著差异 P 0 0001 多元回归分析显示 IBS 与小肠细 菌过度生长间存在较强的相关性 OR 6 09 P0 0001 研究者认为 IBS 患者具 有较高的小肠细菌过度生长发生率 IBS 与小肠细菌过度生长之间可能存在紧密联系 2 2 肠肠道屏障功能改功能改变变 IBS 患者肠上皮细胞紧密连接蛋白表达明显降低 肥大细胞类胰蛋白酶介导了肠上皮 通透性的增加 最近 越来越多证据表明肠道通透性的改变和肠屏障功能的缺陷在 IBS 发 病中起一定作用 但具体机制还不是很明确 IBS 患者紧密连接蛋白表达显著降低 在正常情况下 肠上皮细胞间的间隙是由连接复合物封闭 其中最重要的是紧密连接 紧密连接由多种紧密连接蛋白分子组成 包括跨膜蛋白 occludin claudin 连接黏附分 子 JAM 和胞质带状闭合蛋白 ZO 等 见图 肠道通透性增加是 IBS 重要的病理生理机制 而肠道通透性增加可能与肠道上皮细胞 间紧密连接蛋白的改变密切相关 在本届 UEGW 上 法国学者交流了 1 项比较 IBS 患者和 健康对照组结肠黏膜紧密连接蛋白表达差异的前瞻性研究 该研究共纳入 23 例 IBS 患者 女性 20 例 平均 46 22 岁 均符合罗马 诊断标准 和 20 名对照 女性 12 名 平均为 59 65 岁 在 23 例 IBS 患者中 9 例为腹泻型 IBS D 6 例为便秘型 IBS C 8 例为腹泻便秘交替型 IBS A 在 23 例 IBS 患 者中 3 例 13 是感染后 IBS PI IBS 对照组均接受肠镜筛查 采用视觉模拟量表 VAS 量化 IBS 症状的严重程度 抽提结肠活检组织蛋白 并通过蛋白质印迹分析检测 紧密连接蛋白 claudin1 ZO 1 和 occludin 的表达 结果显示 与对照组相比 IBS 患者的 3 种紧密连接蛋白的表达水平明显降低 其中 腹痛 VAS 评分高于 6 分的 IBS 患者紧密连接蛋白 claudin1 和 occludin 的表达水平最低 P 0 05 同时 与病程 1 年以上的 IBS 患者相比 最近诊断 IBS 患者的 claudin1 和 occludin 的表达水平更低 P 0 05 该研究提示 IBS 患者结肠组织紧密连接蛋白 claudin1 ZO 1 和 occludin 表达明显下降 这可能是导致 IBS 患者肠上皮通透性改 变的主要因素 肠上皮通透性增加肥大细胞类胰蛋白酶作用大 IBS 患者肠道肥大细胞明显增多 这些肥大细胞是否介导了 IBS 患者肠屏障受损 爱 尔兰学者报告 肥大细胞和类胰蛋白酶在 IBS 患者肠道上皮完整性的受损中起关键作用 紧密连接对维持上皮细胞屏障功能发挥重要作用 其紧密程度则可由跨上皮电阻 来 反映 人结肠癌细胞系 Caco 2 是分化较完全的 具有刷状缘和功能性紧密连接的极性单 层细胞系 Caco 2 细胞系通常被用来作为体外肠道分泌和屏障功能的一种研究模型 爱尔兰学者采用人结肠癌上皮细胞系 Caco 2 与人肥大细胞共培养体系 探讨肥大细 胞的蛋白酶和类胰蛋白酶对 Caco 2 细胞间通透性和紧密连接的影响 研究者采用异硫氰 酸荧光素 FITC 标记 葡聚糖通量和跨上皮电阻变化来评估上皮完整性 采用免疫印迹 及共聚焦显微镜检测 Caco 2 单层细胞间的紧密连接蛋白 Claudin1 3 JAM A occludin 及 E 钙黏素 的表达情况 结果显示 类胰蛋白酶 0 015 U 作用 4 小时 后 单层细胞通透性增加 跨上皮电阻较对照组降低 45 P 0 05 荧光素标记葡聚糖 通透性也明显增加 P 0 05 JAM A 和 E 钙黏素表达分别下降 40 和 30 相反 occludin claudin3 和 claudin1 的表达则分别增加 5 倍 2 5 倍和 1 3 倍 在 Caco 2 与肥大细胞共培养体系中 肥大细胞脱颗粒处理 6 小时即可导致跨上皮电 阻下降约 30 P 0 05 与类胰蛋白酶作用结果一致 同时 JAM A 表达水平下降 30 而 occludin claudin2 表达分别增加了 20 和 25 该研究显示 类胰蛋白酶参与 了胃肠道上皮屏障功能的受损 伴有紧密连接蛋白表达的改变 肥大细胞和类胰蛋白酶 在 IBS 患者肠道上皮屏障损害方面发挥十分关键的作用 3 3 果糖不耐受果糖不耐受 果糖吸收不良现象在 IBS 患者中的发生率较高 特别是在腹泻型 IBS 患者中 在本 届年会上 乌克兰学者报告了有关果糖吸收不良在 IBS 发病中作用的研究结果 该研究纳入 14 例 IBS 患者 符合罗马 标准 其中 IBS D 8 例 IBS C 6 例 和 14 名健康对照 采用氢呼气试验检测研究对象对不同剂量 25 g 和 50 g 果糖的耐受性 结果显示 服用 25 g 果糖后 13 名健康志愿者氢呼气试验阳性 但均无腹部症状 而服 用 50 g 果糖后 11 名健康志愿者氢呼气试验阳性 同时出现腹部症状 其中 8 名出现 轻中度腹胀 腹痛 3 名出现腹泻 所有 IBS 患者在服用 50 g 果糖后氢呼气试验均阳性 其中 7 例 IBS D 患者出现恶心 中重度腹痛和腹胀 6 例出现腹泻 IBS C 患者也出现类 似症状 另外 6 例 IBS D 和 3 例 IBS C 患者在服用 25 g 果糖后 氢呼气试验阳性 与 健康对照组相比 P 0 01 服用 25 g 果糖后 IBS D 患者均有轻中度腹痛 恶心及腹胀 3 例出现腹泻 另外所有 IBS C 患者均有腹部不适 但均无腹泻 该研究提示 健康受试 者可耐受 25 g 的果糖 部分健康受试者不能耐受 50 g 果糖 会出现不完全吸收 并有 症状 所有 IBS 患者均不能耐受 50 g 果糖 并有严重的腹部症状 因此 服用 25 g 果 糖的氢呼气试验结合腹部症状可提高果糖吸收不良诊断特异性 尤其是对于 IBS 患者 果 糖吸收不良在 IBS 患者中的发生率较高 特别是在 IBS D 患者中 4 4 肥大肥大细细胞 肥大细胞活化不仅与腹泻型 IBS 患者肠黏膜上皮细胞紧密连接受损有关 还与 Toll 样受体 TLR 信号下调有关 紧密连接与肥大细胞 西班牙学者 1 项关于黏膜肥大细胞介导紧密连接障碍与 IBS D 患者疾病严重程度的相 关性研究显示 与健康受试者相比 IBS D 患者紧密连接蛋白 claudin1 cl