胶囊剂工艺验证风险评估报告

胶囊剂胶囊剂 工艺验证风险评估报告工艺验证风险评估报告 文件编码 文件编码 STP ZL FX 007 00 胶囊剂胶囊剂工艺验证风险评估工艺验证风险评估 1 1 概述概述 根据 药品生产质量管理规范 2010 年修订 第一百三十八条的要求 企业应当确定需 要进行的确认或验证工作 以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制 确认或验证的范围 和程度应当经过风险评估来确定 而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会 ISPE 发布的 ISPE 基准指南 基于风险评估的药品生产 1 1 工艺验证风险评估目的 1 1 1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数 因为它们将作为对需要被验 证系统的评价基础 1 1 2 验证结束后 评估风险确定后续行动方案 以控制风险 减少风险 1 1 3 通过验证后的培训分享已知的风险 1 2 评估小组成员与职责 表 1 评估小组成员与职责表 姓 名部 门职 务主要职责要求 总经理办验证委员会主任 提供质量风险管理所需的资源 审核 批准系统影响性评估报告 质量部部长 对风险评估过程实施管理 组织实施 质量风险管理活动 编制相应的质量 风险管理报告 生产部部长参与风险评估及确认与验证工作 中药提取车间主任参与风险评估及确认与验证工作 固体制剂车间主任参与风险评估及确认与验证工作 工程部设备主管参与风险评估及确认与验证工作 质量部QC 主任参与风险评估及确认与验证工作 质量部QA 人员参与风险评估及确认与验证工作 1 3 评估依据 1 3 1 药品生产质量管理规范 2010 年修订 及附录 原料药 1 3 2 基于风险评估的药品生产 国际制药工业协会 ISPE 发布 1 3 3 确认与验证风险评估管理规程 2 工艺验证风险评估方法 2 1 工艺流程图 2 1 1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图 NO YES 中药饮片 配 料 过 滤 浓 缩 精 制 D 级洁净区 提 取 溶 剂 浓 缩 收 膏收挥发油 冷库或净料库 质量 检查 处 理 减压干燥 粉碎过筛 2 1 2 胶囊剂生产工艺流程图 内包装材料 总 混 称量 配料 干 燥 胶囊填充 整 粒 制 粒 入 库 外包装 其他辅料 D 级 洁净区 外包装材料 混 合 制软材 粘合剂 或湿润剂 铝塑包装 原辅料 2 2 确认关键质量属性 CQA 2 2 1 工艺验证的目的 在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的 并且生产的物料满足预定的规格和质量属性 2 2 2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系 但是基于对药学的普遍认识 该属性应被认为是关键质量属性 2 2 3 关键质量属性的判定 关键质量属性的判定结果见下表所示 表 2 关键质量属性评估表 序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键 非关键 1制 水 纯化水 制 备 纯化水电导率有一定的影响非关键 2 中药饮 片粗碎 粗碎粗 粉粒度 影响提取效果 或 根据工艺要求 关键 非关键 3煎煮煎煮液性状产品失效关键 4回流回流液性状产品失效关键 5渗漉渗漉液性状产品失效关键 6 提 取 水蒸气 蒸馏 蒸馏液性状产品失效关键 7性状产品失效关键 8 浓缩 浓缩液 浸膏 相对密度 产品成分比例错误 或无影响 关键 非关键 9 减 压 浓 缩 收膏 浓缩液 浸膏 微生物 限度 产品失效关键 10醇沉上清液性状无影响非关键 11性状产品失效关键 12 乙醇回收 浓缩 浸膏 相对密度 产品成分比例错误 或无影响 关键 非关键 13 水 提 醇 沉 精制 收膏浸膏 微生物 限度 产品失效关键 14水沉上清液性 状无影响非关键 15性 状产品失效关键 16 醇 提 水 沉 精制 浓 缩浸 膏 相对密度 产品成分比例错误 或无影响 关键 非关键 17收 膏浸 膏 微生物 限 度 产品失效关键 表 2 关键质量属性评估表 续前表 序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键 非关键 18性 状产品失效关键 19 减 压 干 燥 浸膏干燥干 膏 水 分 对产品质量有一定 的影响 关键 非关键 20 灭菌粉粉 碎过筛 细 粉粒 度影响产品质量关键 21 粉 碎 过 筛 干膏粉 碎过筛 细 粉粒 度 对产品质量有一定 的影响 关键 非关键 22水 分产品失效关键 23 制 粒 胶囊剂 制 粒 干燥颗粒 粒 度 对产品质量有一定 的影响 关键 非关键 24总 混 固体制 剂总混 总混颗粒 或药粉 颗粒或药 粉均匀度 产品失效关键 25装量差异产品失效关键 26 胶囊填充胶囊填充填充胶囊 崩解时限产品失效关键 27密封性产品失效关键 28 铝塑包装铝塑包装 铝塑包 装产品 外 观 对产品质量有一定 的影响 关键 非关键 29外包装外包装成品包装质量 不影响产品的安全 性或有效性 非关键 2 3 确认关键工艺参数 2 3 1 在对 关键工艺参数 进行鉴别之前 有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺 步骤 这样做的目的是 可以通过检测每个工艺步骤的结果 分别评估每个关键参数对产品质 量和收率的影响 2 3 2 关键工艺参数的确定 关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析 FMEA 技术 它包括以下几点 2 3 2 1 风险识别 识别可能影响产品质量的风险 2 3 2 2 风险鉴定 包括评估先前识别风险的后果 是基于对危害发生的可能性 频率和危害程 度这两方面考虑而得出的综合结论 评估结果需被量化 2 3 2 3 风险评价 风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价 即通过评价风险的严重性 可能性从而确认风险的等级 2 3 2 3 1 严重程度 S 测定风险的潜在后果 对失败可能对产品质量的影响进行描述 严 重程度分为 5 个等级 如下 表 3 严重程度的 5 分制 严重程度 S 描 述得分 毁灭性此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响 5 严重此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响 4 中等此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响 3 微小此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响 2 可忽略此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略 1 2 3 2 3 2 可能性程度 P 测定风险产生的可能性 为建立统一基线 建立以下等级 表 4 可能性程度的 5 分制 可能性 P 描 述得 分 经常发生几乎每次都可能发生5 很可能发生发生频率为每一年一次4 可能发生发生频率为每五年一次3 不太可能发生发生频率为每十年一次2 稀少发生频率小于每十年一次1 2 3 2 3 4 风险指示值计算及风险评定 2 3 2 3 4 1 风险指示值 RPN 严重性 S 可能性 P 2 3 2 3 4 2 失效模式与影响分析矩阵 表 5 失效模式与影响分析矩阵 风险水平行 动风险指示值 高风险 此为不可接受风险 对于工艺参数而言 此为关键工艺参数 需要被着重关注 由此而产生的关键质量属性 CQA 则需要 进行扩大的取样和监测 风险指示值 9 中等风险 此风险要求采用控制措施 对于工艺参数而言 此为重要工艺 参数 中等可能影响到产品质量和安全性时 也应在工艺验证 方案中进行确认 9 风险指示值 5 低风险 此风险水平为可接受 对于工艺参数而言 此为非关键的工艺 风险指示值 5 参数 仅需进行监视即可 2 3 3 工艺参数 PP 关键性风险评估及风险控制 应用失效模式与影响分析 FMEA 技术对附表中的工艺参数进行风险评估 确定关键工艺参数 具体结果见表 6 表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表 风险评估风险控制 编 号 工艺 过程 操作 单元 CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN 风险 水平 CPP 控制措施SPRPN 剩余风 险等级 1 粗碎粗碎粒度筛网目数 粉碎机筛网选择不 当 粉碎后的物料粒度不 符合工艺要求 影响 提取效果 339 中No 1 增加自控 2 工艺验证 313 可接受 2 溶剂加入量溶剂加入量不准 煎煮液量存在偏差 产品成分比例错误 4416 高Yes 414 可接受 3 蒸汽压力蒸汽压力控制不当 有效成分不能被有 效提出 4312 高Yes 414 可接受 4 煎煮时间煎煮时间控制不当 有效成分不能被有 效提出 4312 高Yes 414 可接受 5 煎煮性状 煎煮次数 煎煮次数与工艺不 符 产品成分比例错误 5210 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 515 可接受 6 溶剂加入量溶剂加入量不准 回流液量存在偏差 产品成分比例错误 4416 高Yes 414 可接受 7 回流温度 回流温度不符合工 艺要求 有效成分不能被有 效提出 4312 高Yes 414 可接受 8 回流速度回流速度过快 1 溶剂流失 2 回流效果不佳 4312 高Yes 414 可接受 9 回流时间回流时间控制不当 有效成分不能被有 效提出 4312 高Yes 414 可接受 10 回流性状 回流次数 回流次数与工艺不 符 产品成分比例错误 5210 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 515 可接受 11 蒸汽压力 蒸馏蒸汽压力控制 不当 不能有效蒸馏出需 用挥发油 产品成 分比例错误 3412 高Yes 313 可接受 12 蒸馏时间蒸馏时间控制不当 收集的挥发油量存 在差异 产品成分 比例错误 4312 高Yes 414 可接受 13 提取 水蒸 汽蒸 馏 性状 挥发油量 提取的挥发油量达 不到工艺要求 产品成分比例错误 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 14 蒸馏液收集 环境 蒸馏液收集环境不 当 收集的蒸馏液发生污 染 产品失效 4312 高Yes 414 可接受 表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表 续前表 1 风险评估风险控制 编 号 工艺 过程 操作 单元 CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN 风险 水平 CPP 控制措施SPRPN 剩余风 险等级 15 真空度真空度控制不当 1 真空度偏低 致 浓缩效率降低 2 真空度太高 易 致跑料 4416 高Yes 414 可接受 16 蒸汽压力蒸汽压力控制不当 1 浓缩效率降低 2 影响热敏物质的 质量 4312 高Yes 414 可接受 17 进料速度 进料速度未按要求 进行控制 1 浓缩效率不高 2 影响浓缩液或浸 膏最终质量 339 中No 313 可接受 18 浓缩 1 性状 2 相对 密度 乙醇回收率 乙醇回收率超出工 艺要求范围 1 产生生产偏差 2 造成生产成本偏 高 224 低No 1 增加自控 2 工艺验证 224 可接受 19 容器具 管 道清洁 消 毒 容器具 管道清洁 消毒不当 微生物污染 4416 高Yes 414 可接受 20 减压 浓缩 收膏 微生物限 度 收膏环境收膏环境不当 收集的浸膏发生污染 产品失效 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 21 浓缩液密度 醇沉时浓缩液密度 不符合工艺要求 1 密度偏小 致乙 醇用量增加 2 密度偏大 致醇 沉时部分有效成分被 包裹 造成成分损失 4416 高Yes 414 可接受 22 转溶溶剂加 入量 醇沉时转溶溶剂加 入量不准 产品成分比例错误 或产品失效 5315 高Yes 514 可接受 23 静置或冷藏 温度 精制时静置或冷藏温 度不符合工艺要求 精制效果不佳 致 产品成分比例错误 4312 高Yes 414 可接受 24 醇沉 上清液性 状 醇沉时间 精制时静置时间与 工艺不符 精制效果不佳 致 产品成分比例错误 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 25 水提 醇沉 精 制 乙醇 回收 浓缩 1 浸膏 性状 2 相对 密度 真空度真空度控制不当 1 真空度偏低 致 浓缩效率降低 2 真空度太高 易 致跑料 4416 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 26 蒸汽压力蒸汽压力控制不当 1 浓缩效率降低 2 影响热敏物质的 质量 4312 高Yes 414 可接受 27 进料速度 进料速度未按要求 进行控制 1 浓缩效率不高 2 影响浓缩液或浸 膏最终质量 339 中No 313 可接受 28 乙醇回收率 乙醇回收率超出工 艺要求范围 1 产生生产偏差 2 造成生产成本偏 高 224 低No 224 可接受 表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表 续前表 2 风险评估风险控制 编 号 工艺 过程 操作 单元 CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN 风险 水平 CPP 控制措施SPRPN 剩余风 险等级 29 浓缩液密度 水沉时浓缩液密度 不符合工艺要求 1 密度偏小 致乙 醇用量增加 2 密度偏大 致醇 沉时部分有效成分被 包裹 造成成分损失 224 低No 224 可接受 30 转溶溶剂加 入量 水沉时转溶溶剂加 入量不准 产品成分比例错误 或产品失效 224 低No 224 可接受 31 静置或冷藏 温度 精制时静置或冷藏温 度不符合工艺要求 精制效果不佳 致 产品成分比例错误 4312 高Yes 414 可接受 32 水沉 上清液性 状 水沉时间 精制时静置时间与 工艺不符 精制效果不佳 致 产品成分比例错误 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 33 真空度真空度控制不当 1 真空度偏低 致 浓缩效率降低 2 真空度太高 易 致跑料 4416 高Yes 414 可接受 34 蒸汽压力蒸汽压力控制不当 1 浓缩效率降低 2 影响热敏物质的 质量 4312 高Yes 414 可接受 35 醇提 水沉 精 制 浓缩 1 浸膏 性状 2 相对 密度 进料速度 进料速度未按要求 进行控制 1 浓缩效率不高 2 影响浓缩液或浸 膏最终质量 339 中No 1 增加自控 2 工艺验证 313 可接受 36 减压 干燥 浸膏 干燥 1 干膏 性状 2 干膏 干燥温度干燥温度不当 干燥时间过长或易致 产品烤焦 产品失效 4416 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 37 干燥真空度 干燥时真空度控制 不当 干燥温度不能受控 干燥时间延长或产品 失效 4312 高Yes 414 可接受 38 水分 干燥箱装量 干燥箱装量控制不 当 干燥时起泡溢出盘外 污染干燥器 浪费物 料 339 中No 313 可接受 39 粉碎机筛网 目数 粉碎机筛网目数选 择不当 细粉粒度存在差异 224 低No 212 可接受 40 粉碎 过筛 粉碎 过筛 1 细粉 性状 2 细粉 粒度 过筛筛网目 数 过筛筛网目数选择 不当 细粉粒度存在差异 339 中Yes 1 增加自控 2 工艺验证 313 可接受 表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表 续前表 3 风险评估风险控制 编 号 工艺 过程 操作 单元 CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN 风险 水平 CPP 控制措施SPRPN 剩余风 险等级 41 环糊精 用量 用量不当包合不完全 4312 高Yes 414 可接受 42 包合时间包合时间控制不当 包合不完全 产品失 效 4312 高Yes 414 可接受 43 包合 挥发 油包 合 1 包合 物性状 2 包合 物含量 包合物干燥 温度 干燥温度控制不当 干燥效果不佳或产 品失效 4416 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 44 预混合时间 预混合时间控制不 当 混合不均匀 影响 产品质量 339 中Yes 313 可接受 45 制粒筛网目 数 筛网目数选择不当颗粒粒度存在差异 339 中Yes 313 可接受 46 干燥器进风 温度 进风温度控制不当 干燥时间过长或产 品失效 339 中Yes 313 可接受 47 干燥时间干燥时间控制不当颗粒水分存在差异 339 中No 313 可接受 48 制粒 干燥 整粒 制粒 干燥 整粒 1 颗粒 性状 2 颗粒 水分 3 颗粒 粒度 筛分目数或 整粒目数 筛分目数或整粒目 数选择不当 颗粒粒度存在差异 339 中Yes 1 增加自控 2 工艺验证 313 可接受 49 总混装量 总混时装量控制不 当 混合不均匀 4312 高Yes 414 可接受 50 总混总混 总混颗粒 或药粉均 匀度 总混时间总混时间控制不当混合不均匀 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 51 填充速度填充速度不当装量存在差异 339 中Yes 313 可接受 52 空心胶囊规 格 空心胶囊规格不当 不能正常填充或影 响产品质量 4312 高Yes 414 可接受 53 胶囊 填充 胶囊 填充 1 胶囊 外观 2 装量 差异 3 崩解 时限 产品规格装量控制不当影响产品质量 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 表 6 工艺参数关键性风险评估及风险控制表 续前表 4 风险评估风险控制 编 号 工艺 过程 操作 单元 CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN 风险 水平 CPP 控制措施SPRPN 剩余风 险等级 54 成型温度成型温度控制不当 不能正常成型或致熔 化 4312 高Yes 414 可接受 55 热合温度热合温度不当 热封时熔化或密封 性差 4312 高Yes 414 可接受 56 铝塑 包装 铝塑 包装 1 产品 外观 2 铝塑 包装产品 密封性 压缩空气压 力 压缩空气压力不当成型效果不佳 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 57 包装复核复核不到位 三期 等打印内 容与指令不符 4312 高Yes 414 可接受 58 外包 装 外包 装 包装质量 有效隔离 有多品种包装时未 采取有效隔离措施 发生混淆事故 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 2 4 确定关键工艺步骤 2 4 1 通过风险评估确定关键工艺步骤 因为 并不是所有工艺步骤都需要验证 要将验证的 重点放在关键工艺步骤上 2 4 2 关键步骤包括 任何改变产品形状的步骤 所有影响产品均一性的步骤 所有影响鉴定 纯度或规格的步骤 延长储存期的步骤等 2 4 3 关键工艺步骤的确定 关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析 FMEA 技术 它包括以下几 点 2 4 3 1 风险识别 识别可能影响产品质量的风险 2 4 3 2 风险鉴定 包括评估先前识别风险的后果 是基于对危害发生的可能性 频率和危害程 度这两方面考虑而得出的综合结论 评估结果需被量化 2 4 3 3 风险评价 风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价 即通过评价风险的严重性 可能性从而确认风险的等级 2 4 3 3 1 严重程度 S 测定风险的潜在后果 对失败可能对产品质量的影响进行描述 严 重程度分为 5 个等级 如下 表 7 严重程度的 5 分制 严重程度 S 描 述得分 毁灭性此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响 5 严重此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响 4 中等此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响 3 微小此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响 2 可忽略此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略 1 2 4 3 3 2 可能性程度 P 测定风险产生的可能性 为建立统一基线 建立以下等级 表 8 可能性程度的 5 分制 可能性 P 描 述得 分 经常发生几乎每次都可能发生5 很可能发生发生频率为每一年一次4 可能发生发生频率为每五年一次3 不太可能发生发生频率为每十年一次2 稀少发生频率小于每十年一次1 2 4 3 3 4 风险指示值计算及风险评定 2 4 3 3 4 1 风险指示值 RPN 严重性 S 可能性 P 2 4 3 3 4 2 失效模式与影响分析矩阵 表 9 失效模式与影响分析矩阵 风险水平行 动风险指示值 高风险 此为不可接受风险 对于工艺步骤而言 此为关键工艺步骤 工艺验证的重点 风险指示值 9 中等风险 此风险要求采用控制措施 对于工艺步骤而言 此为重要工艺 步骤 中等可能影响到产品质量和安全性时 也应在工艺验证 方案中进行确认 9 风险指示值 5 低风险 此风险水平为可接受 对于工艺步骤而言 此为非关键的工艺 步骤 仅需进行监视即可 风险指示值 4 2 4 4 工艺步骤关键性风险评估及风险控制 应用失效模式与影响分析 FMEA 技术对附表中的工艺步骤进行风险评估 确定关键工艺 步骤及验证范围 具体结果见表 10 2 5 结论 通过风险评估 关键工艺参数和关键工艺步骤得以确定 并需在工艺验证中证明工艺操作 的重现性 关键工艺参数需要被监测及控制 确保生产产品的质量 对于多年生产的产品 且工艺没有变更 产品验证前 通过工艺回顾分析很容易找到存在 的风险和风险源 采取措施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度 在这种情况下 产 品验证前的风险评估可采用只列出存在风险 采用的措施 措施实施的效果以及结论 表 10 工艺步骤关键性风险评估及风险控制表 风险评估风险控制 编号 工 艺 过 程 操作 单元 潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN 风险 水平 工艺关键 非关键 控制措施SPRPN 剩余风 险等级 1 中药饮 片粗碎 粗 碎 粉碎机筛网目数等工 艺参数控制不当 粉碎后的物料粒度等质量属性不符 合工艺要求 影响提取效果 339 中No 1 增加自控 2 工艺验证 313 可接受 2 煎 煮 水加入量 蒸汽压力 煎煮时间 煎煮次数 等关键工艺参数控制 不当 1 与注册工艺不符 违反GMP 规 定 2 可致煎煮液性状等关键质量属 性与质量要求不符 3 可致煎煮液数量与工艺要求不 符 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 3 回 流 溶剂加入量 回流温 度 回流速度 回流 时间 回流次数等关 键工艺参数控制不当 1 与注册工艺不符 违反GMP 规 定 2 可致回流液性状等关键质量属 性与质量要求不符 3 可致回流液数量与工艺要求不 符 4416 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 4 渗 漉 溶剂加入量 药粉装 量 浸润时间 渗漉 速度等关键工艺参数 控制不当 1 与注册工艺不符 违反GMP 规 定 2 可致渗漉液性状等关键质量属 性与质量要求不符 3 可致渗漉液数量与工艺要求不 符 4416 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 5 提取 水蒸气 蒸 馏 蒸汽压力 蒸馏时间 挥发油量 蒸馏液收 集环境等关键工艺参 数控制不当 1 与注册工艺不符 违反GMP 规 定 2 可致蒸馏液性状等关键质量属 性与质量要求不符 3 可致蒸馏液数量与工艺要求不 符 4416 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 6 浓缩或 乙醇回 收 浓 缩 真空度 蒸汽压力 进 料速度 乙醇回收率等 关键工艺参数控制不当 1 影响浓缩效率 2 可致浓缩液性状 相对密度等 关键质量属性与质量要求不符 3 可致浓缩液数量与工艺要求不 符 4416 高Yes 414 可接受 7 减压 浓缩 收 膏 容器具 管道清洁 消 毒及收膏环境等控制不 当 可致浓缩液微生物限度等关键质量 属性与质量要求不符 4312 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 8 水提醇 沉 精 制 醇 沉 浓缩液密度 转溶溶 剂加入量 静置或冷 藏温度 醇沉时间控 制不当 1 与注册工艺不符 违反GMP 规 定 2 可致上清液性状等关键质量属 性与质量要求不符 3 可致上清液数量与工艺要求不 4416 高Yes 1 增加自控 2 工艺验证 414 可接受 符 9 乙醇回 收 浓 缩 真空度 蒸汽压力 进 料速度 乙醇回收率等 关键工艺参数控制不当 1 影响浓缩效率 2 可致浸膏性状 相对密度等关 键质量属性与质量要求不符 3 可致浸膏数量与工艺要求不符 4416 高Yes 414 可接受 10 水 沉 浓缩液密度 转溶溶 剂加入量 静置或冷 藏温度 醇沉时间控 制不当 1 与注册工艺不符 违反GMP 规 定 2 可致上清液性状等关键质量属 性与质量要求不符 3 可致上清液数量与工艺要求不 符 4416 高Yes 414 可接受 11 醇提水 沉 精 制 浓 缩 真