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第六章实验流行病学 experimentalepidemiology 1 概述2 研究设计和实施3 资料的整理和分析4 临床试验5 现场试验和社区试验6 优点与局限性及应注意的问题 1 第一节概述 一 定义实验流行病学研究以人群为研究对象的实验研究 又称流行病学实验 epidemiologicexperiment 干预研究 interventionstudy 2 观察 observation 对自然现象或过程的 袖手旁观 实验 experiment 对研究对象有所 介入 或 安排 并观察其效应的研究观察性流行病学 然条件下人群中事件分布规律和决定因素 实验性流行病学 人为条件下人群中事件分布规律和决定因素 3 二 发展简史动物感感染模型 1917年始 英国Topley Wilson Greenwood 德国Neufeld 美国Webster 纯种小白鼠 变更宿主 环境观察感染 存活 死亡以及影响因素 人群流行病学实验 18世纪 坏血病病因研究 JamesLind 铅与腹绞痛关系研究 GeorgeBaker 扫烟囱工人中阴囊癌病因研究 PercivalPott 现代流行病学实验 生物制品预防效果及药物疗效研究 卡介苗 伤寒苗 慢性病及病因不明的疾病病因研究 4 三 基本特点 现在将来人数比较aa a b bcc c d d 随机分组 干预措施 目标人群 5 属于前瞻性研究有干预措施对照的原则随机的原则盲法原则 6 四 主要类型 一 按研究场所分1 现场试验 fieldtrial 研究对象以未患病人群为单位 在社区或现场环境下进行 1 个体试验 individualtrial 基本单位是个体 如高危人群 乙肝疫苗 HBsAg阳性母亲所生婴儿 2 社区试验 communitytrial 社区干预项目communityinterventionprogramCIP 以社区为基础的公共卫生试验community basedpublichealthtrial 生活方式干预试验lifestyleinterventiontrial 人群整体为研究对象 碘盐 地甲病 7 2 临床试验 clinicaltrial 在医院或其他医疗照顾环境下进行 研究对象以病人个体为单位随机化临床试验randomizedcontrolledtrial RCT 长效心痛定 冠心病 8 二 按设计基本特征分 1 真实验 trueexperiment 具备4个基本特征 1 前瞻性 2 干预措施 3 随机分组 4 对照2 类实验 quasi experiment 半实验semi experiment 缺少以上一个或几个基本特征 1 不设对照组 自身前后对照 已知结果对照 2 设对照但不随机分组 另一社区为对照 9 第二节研究设计和实施 明确研究目的确定研究和设计类型选择研究现场选择研究对象确定干预措施确定样本量随机化分组 10 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法 确定基线数据 建立监测系统 对象的随访和资料收集 确定统计分析方法 11 一 明确研究目的 根据目的选择研究类型验证病因 考核效果 预防 治疗 一因一果 一次只解决一个问题 二 选择研究对象 1 对干预有效的人群 疫苗效果 易感者 研究对象的代表性2 预期发病率高的人群 疫苗流行病学效果评价 药物疗效试验 平喘解痉药 近期频繁发作的支气管哮喘 3 干预对其无害的人群 新药预防试验 胃出血史 抗炎药4 将试验坚持到底的人群 阿司匹林预防老年缺血性脑血管疾病 伴癌症 肾病 肝病者除外5 依从性 compliance 好的人群 服从试验 密切配合 12 三 确定实验现场1 人口相对稳定 流动性小2 有较高而稳定的发病率3 评价疫苗效果时 近期应无该疾病流行4 较好的医疗卫生水平5 领导重视 群众容易接受 13 五 确定干预措施及估计样本含量 1 样本量影响因素 1 干预前后研究事件发生率 2 第 类 a 错误出现的概率 3 第 类 b 错误出现的概率 4 单侧或双侧检验 5 分组数量 14 2 样本大小的计算 1 非连续变量 p1 对照组发病率 p2 试验组发病率 p1 p2 2Za a水平相应的正态离差 Zb 1 b水平相应的正态离N 计算所得的一个组的样本量 15 例 设对照组p1 40 拟通过干预使发病率下降到20 p2 20 定a 0 01 b 0 05 1 b 0 95求 N解 查表 Za 2 58 Zb 1 64 0 4 0 2 2 0 3则 查表法为180人 16 2 连续变量样本的计算s 估计的标准差 d 两组连续变量均值之差 余同上式此公式适于N 30 17 例 用某药治疗矽肺患者 预计使尿矽排除量平均增加1 8mg 100ml常规治疗平均为1 2mg 100ml 标准差为1mg 100ml 定a 0 01 b 0 05 1 b 0 95求 N解 s 1 0 d 1 8 1 2 0 6 Za 1 96 Zb 1 64 18 五 随机化分组 1 简单随机分组 simplerandomization 2 分层随机分组 stratifiedrandomization 3 整群随机分组 clusterrandomization 19 六 设立对照组 1 影响干预实验的因素 1 不能预知的因素 unpredictableoutcome A 个体生物学差异及不同病情病型的影响B 疾病自然史不清 2 霍桑效应 Hawthorneeffect 因成为研究中特别感兴趣或受注意的目标而改变行为 3 安慰剂效应 placeboeffect 因依赖药物而产生的正向心理效应 4 潜在未知因素的影响 20 2 对照组设立的方式 1 标准疗法对照 有效对照 以常规或现行的最好疗法为对照 2 安慰剂对照 对照组给予安慰剂安慰剂 placebo 在外型 颜色 大小 味道等各方面与所试制剂相同或极为接近 但对人体没有任何药理或毒副作用的制剂或措施 3 交叉对照 试验组试验组 A药 B药 治疗洗脱比较治疗比较对照组对照组 B药 A药 21 4 自身对照 试验前后以同一人群作对照 5 历史对照 以以前的情况作为对照 6 空白对照 对照组不给任何干预措施 22 七 盲法 blinding 应用 为避免研究对象和研究执行者因知道被研究者分在何组而产生偏倚采用的一种方法 与其相对应的称开放试验 opentrial 1 单盲 singleblinding 使研究对象不知道自己是试验组还是对照组 优点 使研究执行者能及时处理可能发生的意外 缺点 不能控制来自研究执行者的偏倚 2 单盲 doubleblinding 使研究对象和研究执行者都不知道研究对象是试验组还是对照组 由研究设计者控制安排试验 优点 消除来自研究执行者和研究对象的偏倚 缺点 方法繁杂 难以及时处理突发情况 3 三盲 研究对象 研究执行者和资料分析者均不知道研究对象分在何组 只有研究设计者了解全部情况 优点 消除偏倚 缺点 方法繁杂 难以及时处理突发情况 实施更困难 23 第三节资料的整理与分析 一 资料的整理1 排除 exclusions 在随机分配前对研究对象进行筛查 凡对干预措施有禁忌者 无法追踪者 可能失访者 拒绝参加实验者以及不符合标准的研究对象 都应排除 2 退出 withdrawal 研究对象在随机分组后退出 1 不合格 ineligibility 可造成试验组和对照组两组不匀衡 2 不依从 noncompliace 研究对象不遵守实验的要求 相当于退出 drop out 对照组私下接受干预措施相当于加入 drop in 试验组 3 失访 losstofollow up 因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等原因而造成失访 要求不超过10 24 二 资料的分析 统计描述统计推断临床和公共卫生意义分析 25 三 评价实验效应的主要指标 一 试验效果的主要评价指标1 治疗效果 1 有效率 治疗有效人数 治疗总例数 100 2 治愈率 治愈人数 治疗总例数 100 3 N年生存率 N年存活病例数 随访满N年的病例数 100 包括治愈和好转人数 26 2 预防措施效果指标 1 保护率 protectiverate PR 式中 n1 n2分别为对照组 试验组人数P1 P2分别为对照组 试验组发病率Q1 1 P1 Q2 1 P2 2 效果指数 indexofeffectiveness IE 效果指数 对照组发病率 试验组发病率 27 3 抗体阳性率抗体阳性率 抗体阳性人数 检查总人数 100 4 抗体几何平均滴度 GMT GMT antilog2m CC 编码滴度为零时 血清稀释倍数之倒数M 编码滴度之算术均数 28 一 主要用途 治疗研究诊断研究筛检研究预后研究病因研究 第四节临床实验 29 1 随机 完全均等的机会 目的达到组间均衡2 对照 常用标准疗法对照3 重复 合理的样本量4 客观 盲法5 多中心 多名研究者在不同研究机构内参加并按统一方案用相同方法同步临床试验 6 符合伦理道德 二 临床试验设计的基本原则 30 伦理道德 problemsofethics 以人做试验对象 应注意医德问题 DeclarationofHelsinki 18thWorldMedicalAssembly 1964 TheBelmontReport TheNationalCommissionforProtectionofHumanSubjectsofBiomedicalandBehavioralResearch 1979 31 伦理道德 problemsofethics 必须具有科学根据公平选择研究对象 卫生资源配置获得社区的知情同意 目的 可能的益处及风险 试验程序 保密 损害处理 结果反馈 试验是自愿参加对照组选择及 善后 处理 对安慰剂和空白对照组的处理较长试验期导致 延误 的问题疫苗长期保护效果试验 32 三 临床试验的基本设计类型 1 平行设计 paralleldesign 随机对照试验 randomizedcontrolledtrial RCT 试验药物或措施试验组疗效研究对象随机分组对照组疗效对照药物或措施 33 2 交叉设计 cross overdesign 时间方向 组1 组2 组1 组2 洗脱期 34 3 析因设计 factorialdesign 2个研究因素 分析交互作用交互作用当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时 使其它因素的实验效应的强度发生改变 35 4 序贯设计 sequentialdesign 前述各种设计方法属固定样本的试验序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析 一旦得出接受或拒绝H0的结论 立即停止试验 属非固定样本的试验 36 序贯试验 10987654321012345678910 37 四 应注意的问题 一 临床依从性 患者执行医嘱的程度1 高依从性前提 诊断正确 措施有效 措施利大于弊 应从性衡量 坚持自愿原则2 低依从性原因 患者文化素质知识水平低 症状轻微 经济社会原因 治疗复杂疗程长 毒副作用大 医务人员服务不好 就诊手续繁杂 38 3 衡量依从性的方法 1 计数患者剩余的处方药量依从性 已服用的处方药量 处方药物总量 100 2 药物水平测定 3 预期效果分析 4 直接询问病人4 改善依从性措施 教育宣传 治疗措施简便 提高医疗水平 方便病人服药 改善管理 家庭支持 39 二 临床不一致性 clinicdisagreement 指同一医生对同一病人连续几次检查或不同医生对同一病人检查结果不相符的现象1 发生情况 采集病史 体格检查 实验室检查 诊断治疗2 产生原因 被检查者 检查者 仪器设备试剂3 减少措施 不受干扰加强责任心 加强训练 统一标准 会诊 复查评价指标 符合率 Kappa值 40 三 安慰剂效应 对照组给予安慰剂安慰剂 placebo 在外型 颜色 大小 味道等各方面与所试制剂相同或极为接近 但对人体没有任何药理或毒副作用的制剂或措施 四 向均数回归 regressiontothemean 指一些极端的临床症状或体征向正常回归的现象 如血压水平特别高的5 的人 五 玷染和干扰问题 六 不良事件观察 记录与分析 41 五 应用实例 氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌感染 42 第五节现场试验和社区试验 定义 目的 设计类型 设计和实施中应注意的问题 研究实例 43 一 定义现场试验和社区试验均是以自然人群人作为研究对象 在现场环境下进行的干预研究 但前者接受干预措施的基本单位是个人 后者接受干预措施的基本单位是整个社区 或某一人群的各个亚人群 44 二 目的 评价预防措施效果病因或危险因素评估评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略 45 三 设计类型 平行随机对照试验群组随机对照试验类实验定义因为受实际条件所限不能随机分组或不能设立平行的对照组1 不专设对照组 自身前后对比或与他人结果对比2 没有随机分组 对照组与实验组不是随机划分的 46 四 设计和实施中应注意的问题 结局变量的确定资料的收集减少失访避免组间 沾染 串组 注意控制混杂因素 第五节现场试验与社区试验 47 五 研究实例 社区干预实验中国改水降幅效果评价 48 第六节优点与局限性及应注意的问题 一 优点与局限性 一 主要优点1 无回忆带来的信息偏移2 随机分组 可比性强3 能得出肯定结论 可靠性强4 了解疾病自然史 二 主要局限性1 设计实施难度大 要求高 难以实施2 费时 人力物力投入大3 研究对象代表性不足 影响结论推论到总体4