性激素与精神疾病相关研究

性激素与精神疾病相关研究性激素与精神疾病相关研究 一 性激素和抑郁症 大量的研究资料显示 女性抑郁症的发病率是男性的 2 倍 而在产后 经前期 围绝经期等特殊时期又是女性情绪障碍的高发期 老年男性也是抑郁症的高发人群 抑郁症发病的这种性别差异及某个年龄段的聚集现象引发了人们对抑郁症患者性腺 功能的研究兴趣 美国国立精神卫生研究所的流行病学调查表明 女性抑郁症 包 括重症抑郁和心境恶劣 的患病率高达 8 为男性的近 2 倍 这种差异自青少年 之初始 一直持续到绝经时止 提示抑郁症可能与女性激素的异常相关联 研究表 明 在产后 经前期及围绝经期等性激素水平变化迅速的阶段 妇女患抑郁症的比 例明显高于一般人群 国外大约 2 10 的妇女在黄体期满足 dsm 中黄体期烦闷 障碍 pmdd 的诊断标准 而且女性抑郁患者的病情在经前期恶化 妊娠妇女 20 有抑郁症状 10 可以诊断为重性抑郁 产后 12 个月内 10 的妇女会患抑郁 前 4 个月发生率最高 绝经前期也是抑郁症的高发期 45 49 岁的妇女精神症状的发 生率及自杀率比同龄男性高 80 的绝经期妇女有心境紊乱 绝经后抑郁发生率是 否上升存有争论 青春期也是女性抑郁的高发时期 angold 等认为 青春期发病率迅速升高 的原因应归于雄激素与雌激素的变化 而在性激素水平相对稳定的成年期 儿童期 及绝经期以后女性抑郁的患病率相对较低 这些现象使人们想到雌激素是否可以抗 抑郁 目前有较多研究提示 性激素可能通过 5 羟色胺 5 ht 及其相关系统参 与抑郁症的起病 患者体内 5 ht 水平明显低于正常人 5 ht 功能活动降低与抑郁 症患者的多项临床症状密切相关 雌激素可以调节很多神经递质系统 包括多巴胺 da 5 ht 去甲肾上腺素 ne 乙酰胆碱 谷氨酸系统 实验室证据证明雌激 素能促进神经元萌芽 促进大脑胆碱能活性 降低大脑淀粉样蛋白浓度 增加 5 ht 突触后膜的活性和 ne 的再摄取 抑制单胺氧化酶的活性 muck seler 等使用 荧光放射免疫技术测定发现抑郁症患者血小板 5 ht 浓度明显低于健康人 表明抑 郁症与 5 ht 转运紊乱相关 1 雌二醇有调节 5 ht 受体 mrna 的潜在作用 但雌激素和哪种特异性 5 ht 受体 相互作用及其作用机制还未证明 maggi 等认为在所有的已知神经细胞 包括 小胶质细胞上都出现雌激素受体表达的现象 雌激素除选择性控制脑核团的分 化 繁殖 性行为外 还影响抑郁及 alzheimer 病的表现 shively 等对具有 与人类相似的神经受体和中枢神经系统的猿猴的性腺功能的研究表明 性激素 在 5 ht 代谢 合成及再生成上有复杂的生理功能 在促使 5 ht 释放及受体活 性上也有生物作用 这一系统调节着认知功能和情感 5 ht1a 受体突触后脱敏 可能是改善抑郁症状的基础 动物实验显示应用雌二醇可诱导 5 ht1a 受体突触 后脱敏 carrasco 等的动物实验证明雌二醇的应用引起下丘脑室旁核的 rgsz1 蛋白的剂量依赖性增量调节 raap 等发现雌激素显著降低催产素 促肾上腺皮 质激素和皮质酮对 5 ht1a 受体激动剂的反应强度 且这种激素反应的削弱伴有 下丘脑 gz gi1 和 gi3 蛋白水平的明显下降 gz 蛋白调节 5 ht 的释放和 5 ht 对催乳素和促肾上腺皮质激素释放的促进作用 rgsz1 是 gz 蛋白信号转导的负 调节子 这些提示雌激素可能通过对 rgsz1 蛋白的增量调节引起 5 ht1a 受体突 触后脱敏 进而起到抗抑郁作用 osterlund 等的动物试验发现 行卵巢切除 术的大鼠可出现 5 ht1 结合 5 ht2a 结合和表达 5 ht 转运子结合点和表达的 降低 更重要的是给卵巢切除术的大鼠用雌激素 治疗 可逆转这些改变 而长 期给予雌激素可导致 5 ht1 受体和 受体数目减少 5 ht2 受体亲和力升高 雌二醇和血清素系统的这种相互作用增加了女性周期中情感性障碍的易感性 并为临床雌二醇治疗提供了理论依据 卵巢激素在 5 ht 神经系统的作用位点不 但影响 5 ht 神经元 而且影响 5 ht 传入和传出神经元 这样 包含雌激素和 孕激素受体的神经元信息就有可能影响心境 认知 疼痛和其它许多功能 2 雌激素受体基因多态性对情绪障碍的影响 雌激素通过雌激素受体在中枢神经 系统起作用 雌激素受体 er 是一类由配体激活的核转录因子 广泛表达于 与情感刺激加工相关的脑区域 如海马 杏仁核 下丘脑 额皮质和脊核 已 鉴定出了两种雌激素受体 和 并有各自的基因 分别位于第 6 号和第 14 号染色体的长臂上 jones 等的研究表明 雌激素受体基因多态性可能与部分 情感障碍和产褥期精神障碍有关 kravitz 等的研究发现 由于人种不同 非 裔美国人 拉丁美洲人 高加索及 中国 日本等妇女雌激素受体基因的多态 性也存在差别 这种差别可能导致各个人种情绪障碍和绝经期综合征的发生率 及其表现形式有所不同 er 基因多态性可以调节 雌激素受体的表达 已 经证明 er 多态性与阿尔海茨默病 绝经后妇女的骨密度和健康的青少年男性 有关 有关 er 多态性与抑郁的相关性的研究结果并不一致 台湾 一项研究 发现 女性严重抑郁症患者的 pvuii 基因型及等位基因频率和健康对照组有显 著差异 提示在女性中 er 多态可能增加严重抑郁症的易感性 10 而 malacara 等的研究显示 er 基因型和绝经后情绪症状无关 er 多态性和抑 郁的相关性未有明确结论 较早的报道双相障碍和 14 号染色体上 er 基因所 在的区域有一定联系 3 催乳素 prl prl 为一种垂体前叶激素 在对精神病人中枢神经系统功能的 研究中发现 它能影响 da 的活动并改变 da 受体的敏感性 prl 的分泌受到下 丘脑 垂体漏斗结节神经元的直接抑制性调节 prl 也通过对下丘脑的短距离反 馈回路抑制自身的释放 给人注射左旋色氨酸可使 prl 明显升高 提示 5 ht 系 统积极参与了对 prl 释放的调节 精神分裂症和抑郁症病人可有 prl 水平下降 及 prl 日夜节律的改变 月经过少 泌乳和各种原因的 prl 分泌过高都可有抑 郁 精力不足 焦虑 对应激的耐受能力减低等表现 通过治疗血清 prl 下降 后 上述症状可获改善 4 睾酮 睾酮是最活跃的雄性激素 rohr 认为女性抑郁之所以双倍于男性的原 因就在于女性体内激素失衡 处于围绝经期及绝经期的抑郁及认知功能改变与 体内睾酮过高或过低有关 即体内睾酮的失衡 过多或过少的睾酮均可以引起 抑郁症状 过高可引起抑郁 反社会行为 物质滥用 过低则产生抑郁 精力 缺乏 性功能下降 性交困难 自我低估 注意力不能集中 二 性激素与精神分裂 精神分裂症及其抗精神病药治疗引起的性激素分泌异常虽有报道 但结论不一 且多以男性患者做为研究对象 精神分裂症疾病本身以及性有关症状与性激素 分泌改变有关 1 精神分裂症患者垂体促性腺激素及外周性激素的功能研究中 精神分裂症患 者的血清促卵泡激素 FSH 黄体生成素 LH 催乳素 PRL 睾丸酮 T 雌二醇 E2 等激素水平 男性 LH 和女性 PRL 水平明显低于正常值 女性 患者的 T 与 E2水平显著升高 2 药物治疗前后男患者 PRL 女患者 FSH PRL T 和 E2 等激素分泌改变非 常显著 氯丙嗪 舒必利可致明显的高 PRL 血症 但氯氮平无明显影响 提示 精神分裂症患者性腺轴存在功能失调 3 抗精神病药治疗可导致性激素分泌紊乱 治疗中男性患者 LH 水平明显低于正常值 FSH PRL T 及 E2 水平皆在正常 范围内 女性患者 PRL 水平降低显著 T 与 E2 水平则增高显著 4 抗精神病药治疗前后性激素变化 男性患者 PRL 女性患者 FSH PRL T 及 E2 水平治疗前后比较 差异有显著性 氯丙嗪 舒必利 氯氮平对性激素的影 响 氯丙嗪 舒必利治疗后 PRL 水平增高与治疗前相比差异有显著性 氯氮平 治疗后 PRL 水平虽有升高 但与治疗前比差异无显著性 表明显增高 提示精 神分裂症患者垂体 性腺可能存在不同程度的功能失调 这似乎与体内多巴胺 5 羟色胺等单胺类代谢障碍干扰了垂体功能 使下丘脑 垂体 性腺轴失衡有关 大量的实验研究及临床观察表明 雌性动物或妇女性腺活动与大脑功能密切相 关 3 因此女性患病后 这种性激素的变异更为显著 女性患者除 PRL 和 FSH 水平显著升高外 外周性激素 T E2 水平降低显著 提示抗精神病药阻断多巴胺及促进 PRL 分泌 引起高 PRL 血症 可对雌 雄 激素的动力学发生作用 T 与 E2 水平降低 反映患者睾丸合成类固醇激素能 力下降和卵巢分泌雌激素减少 并反馈性地刺激 FSH LH 释放 使临床上出现 溢乳和闭经 因此 应用抗精神病药物时 尤其是对育龄期女性患者应充分注 意这些负面影响 5 经典抗精神病药不仅能使血清 PRL 水平明显升高 而且药物效价强度与 PRL 水平呈正相关