非小细胞肺癌脑处理20131222

非小细胞肺癌脑处理,傅小龙复旦大学附属肿瘤医院2013年12月22日,脑转移是非小细胞肺癌常见临床现象 7-10%诊断时伴有脑转移 20-40%在疾病的不同阶段出现脑转移一旦脑转移对生活质量影响大脑转移的治疗总体水平仍较差脑对放射线耐受性低一些新药的有效性提高,NSCLC的PCI 局部晚期 晚期 晚期NSCLC伴脑转移的初次治疗 1）1-3个脑转移灶 2）多发性脑转移软脑膜转移,1)J Clin Oncol 1995;13:1880/92. 2)Cancer 1999;77:2393/9. 3)Cancer 2001;92:160/4.4) J Clin Oncol 1999;17:2700/9. 5) J Clin Oncol 2001;19:1344/9 6) Cancer 2001;91:2394/400,新辅助化疗/放疗+手术或根治性化放疗综合性治疗IIIa-IIIbNSCLC的脑转移,CT 化疗 RT 放疗 OP 手术 序贯 / 同步,1) J Am Med Assoc 1981;245:469/72 2 )Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:637/43.3 )J Neurooncol 1984;2:253/9 4 )Cancer Therap 1998;1:229/36,局部晚期NSCLC 脑预防性放疗的前瞻性研究结果,局部晚期NSCLC脑预防性放疗的临床III期研究（RTOG0214）,IIIa 或IIIb 根治性治疗取得CR,PR或SD者,分层随机,临床分期 （IIIa/IIIb)病理类型（鳞癌/非鳞癌）治疗（手术/非手术）,PCI 30Gy/15F，3W,观察组,PCI的开始时间：根治性治疗后16周内观察指标： OS计划入组：1058例，实际入组356例，因为入组慢而提前终止。,J Clin Oncol 2011 29:272-278.,356例患者中340例可以进行疗效评价。,结论：PCI能降低局部晚期患者的脑转移发生率，但不能提高生存疗效。,PCI?,依据肿瘤生物学特性选择脑转移高危人群依据治疗选择性来筛选脑转移的高危人群,脑转移发的高危险因素,腺癌和大细胞癌多于鳞癌T4多于N2-3，N2多于N0纵隔淋巴结为大块病灶者（直径2cm)女性多于男性生存期长者,Who may benefit from PCI amongst stage III NSCLC patients?,病人： 200例III期入组（IIIa, 47.5%;IIIb 52.5%） 腺癌 27%，鳞癌 48.5% 其他 24.5%结果： 中位随访时间 15个月，2年OS 35% 2年脑转移发生率为23% 年轻（60岁）多见，腺癌多见 年轻+腺癌者脑转移发生率： 53.3%结论： 脑转移发生高危因子为年轻和腺癌，有必要对这类人群探索PCI价值,J BUON 2013 18(2):453-8,Identification of subgroup patients with stage IIIB/IV NSCLC at higher risk for brain metastases,目的:寻找脑转移发生的高危因子材料和方法：2006年1月到2011年11月连续性596例入组（I-IV）。其中IIIB/IV期：482例结果：36%患者在疾病某一阶段出现脑转移 女性，6月的脑白质病发生率为34%，特别是年龄大者，因此WBRT时间剂量分割仍需要斟酌特别是对于预后较好者。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Apr 1;85(5):1212-7,Leukoencephalopathy after WBRT plus radiosurgery versus radiosurgery alone for metastatic lung cancer,材料和方法：37例WBRT+SRS,31例 SRS 所有患者均存活年以上MRI上观察脑白质变化（T2/FLAIR）结果：在最后的脑MRI上变化WBRT+SRS 97.3%(25% II级; 70.8% III级)SRS3%结论：单纯SRS后脑白质病发生率显著低，需要研究的是MRI所见与患者认知功能和生活质量关系,Cancer2013 Jan 1;119(1):226-32,Incidence of symptomatic brain metastasis following radical radiotherapy for NSCLC: is there a role for PCI?,目的：观察有症状的脑转移发生水平病人：455例接受根治性放疗的I-III期NSCLC进入本研究结果：6个月内出现脑转移率为 3.7% (其中 I 2.8%; II 1.0%; III 5.7%) 在整个随访期内（中位时间 16个月）有症状的脑转移发生率为7.9%结论：有症状脑转移发生率低于PCI后脑损伤水平,Br J Radiol 2012 Dec;85(1020):1546-50,IMRT剂量学分析：（IJROBP 2007 69 589-97）根据肿瘤转移灶分布分析，只有3.3%的肿瘤转移灶位于距离海马区5mm以内（IJROBP 2007;68:971-7）PCI 2.5Gy/F*12F海马剂量：.1Gy,A practical technique to avoid the hippocampus in PCI for lung cancer,RO 2012 102 225227,脑转移治疗总体概况,单发转移或转移病灶为1-3个 治疗手段： WBRT，手术、SRS多发性转移（转移灶4个） WBRT仍为初始治疗,WBRT 37.5Gy/15FSRS：24Gy（2cm） 18Gy（2-3cm） 15Gy（3cm）,结论： WBRT+SRS可作为单个转移病灶的标准治疗，可以考虑应用于2-3个转移病灶的治疗。,Lancet 2004 363 1665-72,502例脑转移应用WBRT+SRS治疗的多中心研究回顾性分析：SRS显著提高了RPA所有三个分级患者的治疗疗效 IJROBP 2001 51 426-34,根据RPA分类，WBRT+SRS与WBRT的历史对照（RTOG数据）,Radiosurgery for patients with brain metastases: a multi-institutional analysis：stratified by the RTOG recursive partitioning analysis method.,目的:评价手术或放射外科治疗后的全脑放疗的价值(Phase III)材料和方法: 无或有症状的脑转移，转移灶为1-3个，PS=0-2，接受手术切除或放射外科治疗后随机分为2组全脑放疗或观察组/观察的指标为PS评分达到2级的所需要时间。,JCO 2011 Jan 10;29(2):134-41,Adjuvant WBRT Vs Observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study,结论：转移灶数目在1-3个情况下， 手术切除或放射外科治疗后辅助WBRT治疗能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展的致死率。但未提高患者总生存时间。,Leukoencephalopathy after WBRT plus radiosurgery versus radiosurgery alone for metastatic lung cancer,材料和方法：37例WBRT+SRS,31例 SRS 所有患者均存活年以上MRI上观察脑白质变化（T2/FLAIR）结果：在最后的脑MRI上变化WBRT+SRS 97.3%(25% II级; 70.8% III级)SRS3%结论：单纯SRS后脑白质病发生率显著低，需要研究的是MRI所见与患者认知功能和生活质量关系,Cancer2013 Jan 1;119(1):226-32,Postoperative SRS Without WBRT for Brain Metastases:Potential Role of Preoperative Tumor Size,目的：评价术后SRS的疗效，影响预后的临床因素病人：47例49个病灶手术后针对瘤床SRS 1年，2年瘤床控制率：86%，67% 1年，2年OS：53%；32%多因素分析显示： 术前肿瘤大小与颅内肿瘤控制，颅内远隔转移和挽救性WBRT使用率有关 GPA评分与OS相关； 路内病灶数目多少与OS及其他临床预后指标无关结论：术后SRS是安全有效的，尤其是对小肿瘤,Int J Radiation Oncol Biol Phys 2013 85 650-5,SRS of the Postoperative Resection Cavity for Brain Metastasis: A Frameless Linear Accelerator Based Case series and review of the technique,CTV: 术后的空腔和可能残留的病灶，手术路径不包括在内PTV：0-3mm均有报道； 剂量：依据治疗范围大小，通常为18Gy（2cm）开始时间：术后4-6周（术后空腔趋于恢复稳定）,IJROBP 2012 82 95-101,The clinical utility of prognostic scoring systems in patients with brain metastases treated with radiosurgery,Radiother Oncol. 2013 Mar;106(3):370-4,IJROBP 1997 37 745-51 IJROBP 1998 42 155-9 IJROBP 2000 47 993-9 IJROBP 2000 47 1001-6,脑转移的预后指数分类（RPA分类）,手术还是SRS?,单发脑转移： WBRT+SRS 41例； S+WBRT 111例（回顾性分析）结果：1）肿瘤控制 WBRT+SRS S+WBRT P值1年局部控制率: 87% 56% 0.05 2）治疗副反应：两组相似3）多因素分析： 影响局部控制因素： 肿瘤直径 影响生存因素： KPS，颅外转移，RPA,GPA结论： 局部控制率高，生存疗效接近，再考虑到SRS非创伤性，因此单发转移多数建议采取SRS,Cancer 2012 118:1138-44,What Is the Optimal Treatment of Large Brain Metastases?An Argument for a Multidisciplinary Approach,病人：97例直径2cm 手术+术后瘤床SRS结果： 中位OS 15.6月， 1年瘤床控制失败率为9%， 1年颅内远隔部位转移率：53%多因素分析结果： 治疗前肿瘤大小和一般情况评分是影响OS因素 单发，肿瘤直径2cm者，一般情况好者，手术+术后残腔局部放疗是可选择的。WBRT可以避免或延迟被应用,Int J Radiation Oncol Biol Phys 2012 84 688-93,Predictors of Survival in Contemporary Practice After Initial SRS for Brain Metastases,材料和方法：251例脑转移入组(肺癌占34%，黑色素瘤30%，乳腺16%)SRS方式： 初始单纯：62%;挽救性：22%;WBRT:13%;术后:3%结果： 中位颅内其他部位出现进展(DBF)时间 10月， 中位OS 11月 多因素分析：颅外病灶存在是预测DBF因子，肿瘤体积与局部控制（LC）相关，颅内转移灶数目与DBF，LC和OS无关结论：今后的临床前瞻性研究中需要将肿瘤体积作为分层变量,Int J Radiation Oncol Biol Phys 2013 85 656-61,手术还是SRS?,更适合于手术： 1）手术能到达部位的 2）肿块较大，占位效应明显，伴有大片水肿者，手术较SRS更快和有效缓解症状。 3）小脑部位较大转移灶（直径2cm） 4）有应用激素不良或禁忌者更适合于SRS： 1）肿块3cm，边界清楚和外形规则 2）手术难以到达部位：脑干，基底结等,A phase 3 trial of WBRT and SRS alone Vs WBRT and SRS with TMZ or erlotinib for NSCLC and 1 to 3 brain metastases: RTOG0320,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013 85(5):1312-8,A phase 3 trial of WBRT and SRS alone Vs WBRT and SRS with TMZ or erlotinib for NSCLC and 1 to 3 brain metastases: RTOG0320,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013 85(5):1312-8,全脑放疗（WBRT）,WBRT:不适合于手术或放射手术（SRS）的单发；或多发转移者；或一般情况差；或颅外疾病广泛；或颅外肿瘤无法控制者。WBRT基本疗效： 中位生存期： 3-6个月 1年生存率： 10-15% 有效率（CR+PR）：60% Oncologist 2007;12:884-8,Meta分析：改变时间、剂量、分割并未提高疗效 标准治疗：30Gy/10次或35Gy/14次 分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性 Cochrane Database Syst Rev 2006;3: CD003869,1 IJROBP 1977 2 1091-4; 2 IJROBP 1981 7 891-5; 3 IJROBP 1980 6 1-9；4 IJROBP 1981 7 1633-8； 5 StrahlentherOnkol.1986;162 157-61； 6 RadiotherOncol.1993;26:111-6；7 StrahlentherOnkol.1994;170:155-61； 8 IJROBP 1997;39:571-4,WBRT with a conformationalexternal beam radiation boost for lung cancer patients with 1-3 brain metastasis: a multi institutional study,目的:观察WBRT后局部加量的疗效材料和方法:1996到2008年间,53例脑转移入组 中位RPA,GPA分别为2,2.5; 中位转移数: 1个 中位WBRT剂量:39Gy; 中位随访时间:12个月结果: 中位OS:14.5个月 治疗失败原因: 脑 13,远处 29结论: 1) WBRT后局部加量失败原因在于远处转移 2) 年轻,一般情况好,无远处M会从WBRT后加量获益,Radiation Oncology 2010, 5:13,A pooled analysis of arc-based image-guided SIB RT for oligometastatic brain metastases,Radiotherapy and Oncology 2012 102 180186,病人： 2005年到2010年120例病人55%原发于肺方法： WBRT+弧形旋转放疗SIB结果：多因素分析与OS相关的临床因素包括：原发于肺，其他部位有转移灶和治疗前一般情况差与颅内肿瘤控制因素：转移灶的累积体积。,减少WBRT所致脑放射性损伤的方法,125I近距离治疗脑干细胞移植大脑海马区的保护 动物试验显示：小剂量照射海马区就会造成脑记忆障碍。 保护大脑海马区可行吗？（能达到保护的剂量学要求？是否会造成局部复发率提高？）,IMRT剂量学分析：（IJROBP 2007 69 589-97）根据肿瘤转移灶分布分析，只有3.3%的肿瘤转移灶位于距离海马区5mm以内（IJROBP 2007;68:971-7）,WBRT With Hippocampal Sparingand Dose Escalation on Multiple Brain Metastases:A Planning Study on Treatment Concepts,探讨在多发颅内转移情况下，在海马保护条件下行WBRT与转移灶同步加量放疗的可行性剂量学分析病人：转移灶数目：2-8个 SIB: WBRT 30Gy/12F, 颅内转移灶 51Gy/12F,Int J Radiation Oncol Biol Phys 2012 XXXXX,SC:序贯加量，即完成WBRT后再小野加量SIB: WBRT同时小野加量,TMZ的临床应用,Antonadou： JCO 2002 20 3644-50； Verger： IJROBP 2005 61 185-91,结论：TMZ与WBRT联合应用可能提高了即期疗效、 提高了局部控制率。并未显著提高患者生存期。,两项力比泰III期临床研究脑转移情况分析的研究,53,Clinical Lung Cancer 2012 13（1）24-30,Scagliotti JCO 2008; N=1725,Hanna JCO 2004; N=571,研究结果,54,研究结论,力比泰可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率虽然研究为回顾性的，只能对症状性脑转移进行分析，但仍反映了力比泰可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生,55,Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced NSCLC withasymptomatic inoperable brain metastases:a multicenter phase II trial (GFPC 07-01),Annals of Oncology 2011 22: 246670,多中心前瞻性临床II期病人：ECOG 0-2, 不适合于S或SRS 无症状 2008年9月到2009年5月 43例(7单发,36多发) 27例按计划完成WBRT，16例未完成（5早期死亡,6例研究者决定，5例颅外病灶PD ） 化疗完成中位数4个，剂量强度96-98% 颅内RR：41.8% DCR：83.7% 中位PFS：4月， OS：7.4月 副反应：58% III-IV,结论：可以作为无症状性脑转移的一线治疗,Cancer 2008 113 143-9,目的：探讨了非小细胞肺癌同时伴有无症状脑转移，最佳治疗时序。化疗+WBRT还是WBRT+化疗？材料和方法：2002年8月到2005年11月，48例患者按照ECOG评分、颅内转移灶数目（3，3），胸腔外和颅外是否有转移灶进行分层随机。化疗+WBRT组（A组）:WBRT+化疗组（B组）： 化疗在WBRT完成后至少间隔2周开始应用化疗药物和疗程数：药物为健择加NVB。化疗应用6个疗程或化疗应用到进展或副反应不能耐受或患者拒绝。WBRT：30Gy/10次，,Cancer 2008 113 143-9,结果：化疗+WBRT组（25例）：所有均能完成WBRT（待肿瘤进展或完成6个疗程化疗） 在WBRT前并未出现神经系统症状和体征进展WBRT+化疗组（23例）：4例患者在WBRT后分别因为一般情况下降或死亡 而一次化疗也未接受。III-IV级白细胞下降更多见PFS分别为 3.6月，4.4月 OS分别为： 9.1月，9.9月结论： 对于非小细胞肺癌伴无症状和体征的脑转移可以考虑化疗+WBRT治疗模式。,绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度,全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效,即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低,可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关,Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障,对中枢神经系统原发恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效，对 NSCLC 疗效报道较少,多数化疗药物对脑转移灶效果不佳TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用,TKI 作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用,造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶,把C11-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚,厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且明显高于正常脑实质,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,患者接受单药特罗凯150mg/d治疗，没有接受头颅放疗或化疗,厄洛替尼治疗前的头颅MRI：多发脑实质转移灶以及脑膜转移,厄洛替尼治疗3周后的头颅MRI：脑实质转移灶明显缩小，几乎达到完全缓解脑膜病灶消失,患者服用特罗凯2周：后定向能力恢复正常能够独自行走、进食，生活可自理,J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289,目的：观察TKI是否能作为一线药物用于不吸烟肺腺癌同时伴有无症状脑转移患者的治疗？材料和方法: 2005年1月到2007年8月，23例韩籍患者进入本研究。一线药物为IRESSA或Taceva。服药至到疾病进展、不能耐受或拒绝。,Lung Cancer 2009 65 351-4,结果：23例患者中，16 PR，3 SD， 4PD。 中位随访期 21.8个月，PFS 7.1，OS 18.8月 11例接受了WBRT的挽救性治疗，WBRT开始时间距离初始治疗应用时间间隔中位值为19.3个月。结论：TKI对于不吸烟肺腺癌伴无症状脑转移患者无论对颅内还是颅外肿瘤均有效。在该类患者中何为最佳治疗模式值得进一步研究。,Lung Cancer 2009 65 351-4,Efcacy of TKI for brain metastasis in NSCLC patients harboring either exon 19 or 21 mutation,目的：前瞻性评估含19或21外显子突变NSCLC脑转移的TKI疗效材料和方法： 开发、单中心、前瞻性临床II期研究 TKI药物为易瑞沙或特罗凯结果： 28例患者入组 23例PR,3例 SD, DCR 93% 中位PFS 6.6月，中位OS 15.9月 14例接受放疗挽救性治疗， 放疗开始时间12.6月（7.6-17.6） 两种TKI药物疗效无差异性结论：伴有敏感性突变的NSCLC脑转移可以考虑TKI为初始治疗。,Lung Cancer 2012 77 556-60,A Phase II study of erlotinib as 2nd-line treatment in advanced NSCLC with asymptomatic brain mets after 1st-line chemo(CTONG0803),目的：观察一线治疗失败后无症状脑转移特罗凯治疗价值材料和方法：腺癌或EGFR突变的NSCLC同时伴有无症状脑转移；一线含铂的联合化疗2-6个疗程稳定的；预期寿命3个月；年龄18-75岁；ECOG 0-2分。特罗凯 150mg口服，1次/日直至到疾病进展和出现脑部症状结果： 2008年6月到2010年4月 48例进入本研究 1例自动退出研究，无法评价疗效。 16例无疾病进展，26例颅内病灶进展，5例颅外病灶进展 中位PFS 10.1个月，1年生存率 74% 副反应：73%（其中G3/4 7.3%）,Ann Oncol. 2013 24(4) 993-9,Phase II trial of gefitinib alone without RT for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lungadenocarcinoma,目的:观察肺腺癌脑转移伴敏感突变者应用Gefitinib的疗效材料和方法:含有EGFR突变符合入组条件者,口服IRESSA直至到进展或不能耐受结果: 41例入组,RR率:87.8%,没有IV及以上副反应 中位PFS 14.5M; 中位OS: 21.9M (20例接受挽救性WBRT)结论: Gefitinib有较好的治疗效应,Exon19为预后和预测因子,Lung Cancer 82 (2013) 282 287,四个临床研究的汇总,目的：观察易瑞沙+WBRT治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效材料和方法： 2005年10月到2007年1月，21例初治疗的非小细胞肺癌伴脑转移者进入本研究。 全脑放疗 40Gy/20次，易瑞沙 250mg,口服 1次/天。结果： 有效率为 81%，疾病控制率为：95% 中位PFS 10个月， 中位OS 13个月 86%患者有皮疹，43%有腹泻，15%患者出现III级腹泻。结论：本研究提示易瑞沙+WBRT有较好耐受性和好的初步疗效。,Lung Cancer 2009 65 198-203,WBRT基本疗效： 中位生存期： 3-6个月 1年生存率： 10-15% 有效率（CR+PR）：60% Oncologist 2007;12:884-8,Gefitinib Alone or with Concomitant Whole Brain Radiotherapy for Patients with Brain Metastasis from Non-small-cell Lung Cancer: A Retrospective Study,结论: 非小细胞肺癌脑转移吉非替尼+WBRT疗效优于单纯吉非替尼,45例,45例,Asian Pacific J Cancer Prev, 2012 13, 909-914,Erlotinib与WBRT同步应用,目的: erlotinib与WBRT同步应用是否能提高生存?材料和方法:未选择人群 erlotinib-erlotinib+WBRT-erlotinib维持结果：40例入组 RR 86%， 中位OS 总体：11.8M EGFR Mutation已知的17例：(+9例) 19.1M；(-8例) 9.3M 神经系统毒性和IV级毒性无增加，3例因为皮疹而减量结论: erlotinib与放疗联合应用安全性好,即期疗效佳. 未加选择人群中显示脑转移者突变比例大,James W. Welsh,J Clin Oncol 2013 31:895-902,靶向药物应用于脑转移初始治疗,仍需要有选择性临床指标：不吸烟、腺癌、无脑部症状和体征肿瘤基因状态： 颅内转移灶对TKI药物效应也取决于肿瘤基因状况 （