口服降糖药的应用一

口服降糖药的应用,内容,在诊断为2型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,2型糖尿病进程,正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常 代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功 能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿 病的表现，血糖正常 失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不 能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升 高，临床诊断为2型糖尿病。,糖尿病治疗,维持生命 缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟,降糖治疗的收益 Kumamoto 研究,强化治疗与常规治疗相比: 视网膜病变进展的相对风险降低 67% 临床神经病变的进展降低64% 肾病进展降低 66%,Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210,降糖治疗的收益UKPDS,糖化血红蛋白每下降1% 糖尿病相关死亡下降 21% 心梗的发生下降 14% 微血管并发症下降 37% 中风的发生下降 12% 心衰的发生下降 16%,UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类 1957相继问世二代、三代磺脲类双胍类 1957- 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997GLP-1类似物 2006DPPIV抑制剂 2007,口服降糖药,（年）,餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000),朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.1: 1-2.,中国2型糖尿病控制目标,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,AACE血糖达标的路线图：未曾治疗的2型糖尿病人,AACE血糖控制目标HbA1c 6.5% FBG110mg/dL 餐前血糖110mg/dL2h PPG 10,7-8,9-10,强化生活方式干预加强或联合药物包括肠促胰岛素类似物,强化生活方式干预加强或联合药物，包括肠促胰岛素类似物与SU、TZD及/或二甲双胍联用,强化生活方式干预加强或联合药物，包括餐时胰岛素、肠促胰岛素类似物、胰淀素类似物（与餐时胰岛素合用）,强化生活方式干预起始或强化胰岛素治疗或加肠促胰岛素类似物,强化生活方式干预,若HbA1c6.5%未达到,起始HbA1c(%),生 活 方 式 干 预,达到的ACE血糖控制目标（HbA1c、FPG与PPG）,治疗措施,持续调整处方（2-3个月）,目标：FPGPPG,胰岛素治疗,目标：FPGPPG,评估：FPGPPG,目标：PPGFPG,可选：格列奈类SU（小剂量）餐时胰岛素,首选：二甲双胍TZDAGIDPP-IV抑制剂,联合用药：二甲双胍格列奈类AGITZDSUDPP-IV抑制剂,可选：餐时胰岛素预混胰岛素制剂基础胰岛素类似物,针对FPG和PPG联合用药：二甲双胍TZDSU格列奈类DPP-IV抑制剂基础胰岛素类似物,餐时胰岛素预混胰岛素NPH其它已证实的联合用药,针对FPG和PPG联合用药：二甲双胍TZDSU基础胰岛素类似物,餐时胰岛素预混胰岛素NPH其它已证实的联合用药,基础胰岛素类似物或NPH +餐时胰岛素预混胰岛素制,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标,AACE血糖达标的路线图：已治疗的2型糖尿病人,AACE血糖控制目标HbA1c 6.5% FBG110mg/dL 餐前血糖110mg/dL2h PPG 8.5,单药或联合治疗,单药：格列奈类、SU、AGI、二甲双胍、TZD、 DPP4, 预混胰岛素,餐时或基础胰岛素,联合治疗：格列奈类、SU、AGI、二甲双胍、TZD、肠促胰岛素类似物、预混胰岛素类似物、速效胰岛素类似物或基础胰岛素,单药或联合治疗,监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标,监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标,持续调整治疗（23个月）,若已达到所有ACE血糖控制目标，继续目前治疗 若有必要，调整治疗以达到ACE的FPG和PPG目标,起始联合治疗：二甲双胍SU或格列奈二甲双胍TZD或AGITZDSUDPP4+二甲双胍DPP4TZD肠促胰岛素类似物二甲双胍和/或SU,强化生活方式干预优化联合治疗优化胰岛素治疗若FPG高，加基础胰岛素若PPG高，加餐时胰岛素若FPG和PPG均高，加或强化基础-餐时胰岛素治疗或预混胰岛素治疗联合已证实的口服药制剂胰淀素类似物与餐时胰岛素应用SU、TZD或二甲双胍患者加用肠促胰岛素类似物,强化生活方式干预起始胰岛素治疗（基础-餐时）基础餐时胰岛素预混胰岛素制剂联合已证实的口服药,TZD肠促胰岛素类似物基础或预混胰岛素胰淀素类似物与餐时胰岛素,其它已证实的联合治疗，包括已证实的口服药与胰岛素联合,降糖治疗考虑的问题,有效性 达到治疗标准？ 其它可能的益处？不良反应顺应性价格,选择降糖药物应注意的事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,内容,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,* 中国市场现有剂量,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极 化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分 解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,氯磺丙脲（Chlorpropamide）,为第一代磺脲类降糖药 作用缓慢而持久，半衰期长 代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用 更强 可发生严重低血糖及夜间低血糖 其他副作用为水潴留伴低钠血症和酒精诱发 的面部潮红 剂量：每日一次，100500mg,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列本脲（Glibenclamide，优降糖）,为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列齐特（Gliclazide，达美康）,为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,格列吡嗪（Glipizide，美吡达）,吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列吡嗪控释片（Glipizide XL，瑞易宁）,是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为520mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列喹酮（Gliquidone，糖适平）,迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,格列美脲（Glimepiride，亚莫利）,对细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围18mg。低血糖发生率低于格列本脲。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718* Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,磺脲类药物的失效,原发性失效 继发性失效,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,胰岛素促泌剂药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成 无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,服药后时间(分钟),起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：约1小时4-6小时被清除8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙 ）,参考SFDA批准的药品说明书,不同的胰岛素促泌剂的清除途径1,诺和龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积 2,1.中国药品手册年刊第八、九版，药品信息手册2003版 2. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152,诺和龙 安全性 肾功能不全时可安全使用,半衰期1h，作用维持时间4-6小时小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积代谢产物无生物活性诺和龙无“肾功能不全” 的药物禁忌症 ，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应