澳大利亚药物经济学评价指南简介

1 澳大利亚药物经济学评价指南简介澳大利亚药物经济学评价指南简介 复旦大学公共卫生学院 龚向光 胡善联 澳大利亚人口为 1900 万 是由 6 个州和 2 个地区组成的联邦 其主要政党 包括保守党 执政党 和工党 在澳大利亚 联邦政府和州政府实行权力共享 联邦政府主要负责社区服务 而州政府则主要负责州的基础设施建设 包括公 立医院 道路 初等和中等教育等 澳大利亚是世界上最先制定药物经济学评价指南的国家 自 1993 年药物经 济学评价指南出台第一版 1995 年出版第二版后 以后又逐步进行了局部调整 本文主要从澳大利亚药物经济学指南的产生 指南应用的环境 指南的申请 指南的要求 以及指南的影响等方面对澳大利亚药物经济学评价指南作一介绍 一 澳大利亚的健康保障制度概况 1 卫生服务制度 根据最初的联邦组织法 卫生服务提供是州政府的责职 而联邦政府在卫 生服务提供上不承担任何责任 但以后随着税收转移制度的逐步完善 联邦政 府逐步开始和州政府联合提供卫生服务 联邦政府对社区医疗和药品服务或出 院病人提供补贴 而州政府则提供医院和社区卫生服务中心的卫生服务 但二 者间的界限正在逐步变得模糊 2 医疗保险制度 澳大利亚居民享受全民健康保险 但 30 40 的人口除享受全民健康保险外 也购买了私人健康保险 1953 年的 国民健康法案 National Helath Act 提供 了全民健康保险的部分法律框架 澳大利亚的全民健康保险 Medicare 自 1983 年开始实施 全民健康保险主要包括以下四方面内容 1 医疗服务保险项目 MBS 对医疗服务 门诊费 影像检查和病理检查等进行补偿 2 药品报销 项目 PBS 对药品进行补偿 3 州政府和联邦政府在提供全民健康保险项目 上责任的合同 4 专项补助基金 对药品的补偿是通过以下过程进行的 即病人持医生处方到药店购买列入 PNS 报销目录的处方药时 病人按一定条件实行共付 而药剂师则可按病人共 2 付额和医疗保险规定的药品价格间的差额来从 PBS 处获得补偿 通过这一过程 政府可从三方面对药品的补偿进行控制 1 联邦政府可以决定那些药品可以得 到补偿 对这些药品使用的适应症是否作出限制 以及药品价格 2 药店对药 品的进销差是固定的 3 控制药剂师的数量 以提高药剂师工作的成本效益 3 药品管理体制 任何一种新药在澳大利亚上市前 必须得到国家治疗性药品管理局 TGA 的 注册证 TGA 相当于美国的 FDA 英国的药品安全委员会 CMS 或法国的药品管 理局 TGA 根据药品的临床疗效 安全性 药品质量以及有效性 来评价药品 是否可以在澳大利亚注册 如果一个公司的药品得到澳大利亚的注册证 原则 上可以以任意价格在澳大利亚销售 但如想得到澳大利亚全民健康保险的报销 则必须申请列入 PBS 的报销目录 这就使医药企业必须与全国健康保险部门谈 判 来决定其药品在澳大利亚的销售价格 PBS 根据医疗需要 相比较的效益和费用 以及成本效益分析来作为评价标 准 而不再重新评价临床疗效和安全性等 申请 PBS 报销目录和申请注册证由 卫生部内两个不同的部门负责 并且由相互独立的两个咨询委员会提供咨询 其对药品的评价标准也完全不同 如果一个药品得到了注册证 但未能列入 PBS 报销目录 则一般而言 其 市场将特别小 如在 1998 年 澳大利亚处方药的自费市场仅约为 6 在澳大利亚 谁能销售何种类型的药品有严格的规定 所有的化学药品在 其注册时 都根据 药品和毒品法 规定进行了严格的分类 总体而言 处方 药被分为第 4 类或第 8 类 而非处方药 OTC 则被分为第 2 或第 3 类 其中第 2 类药品只能在药店销售 并且由药剂师提供 而第 3 类药品也只能在药店销售 但不需要药剂师 另外 药品的分类也决定了其做广告的范围 如第 4 类药品 不能直接向公众做广告等 二 澳大利亚的药品保险项目 PBS 1 PBS 简介 澳大利亚的药物报销目录 PBS 是一个综合性 公共财政资助的保险项目 其目的是为了让药剂师对经选择的处方药得到补偿 到 2001 年 8 月 PBS 的药 品目录中共覆盖了 594 种处方药 通用名 如按商品名计 为 2448 种药品 从 严格意义上讲 PBS 补偿的药品目录不是一种处方集 如果一个厂家或企业能 提出依据来证实其生产的药品与目录上的同类药同样有效 而其药品的费用并 不比已列在上面的同类药品贵 这种药就可以被增加到药品目录上 PBS 的药 3 品目录每季度出版一次 PBS 的主要特点是 1 是一个覆盖面较广的保险项目 2 许多必需的药品 都得到政府的补偿 3 对无法自我诊断和自我治疗的疾病用药首先考虑补偿 4 病人可以自由选择通科医生 及选择药剂师配药 5 病人以处方费来作为共 付 而不是依据药品治疗的重要程度 6 有两种水平的共付 对一般病人而言 为 20 60 澳元 而对持社会保障卡病人 则其共付水平仅为 3 3 澳元 新药较难列入 PBS 的药品目录中 除非有足够的临床比较的证据来显示其 疗效 安全性和成本效益 但即使这些药被列入 PBS 其使用领域或治疗的适 应症也将受到限制 另外 药物报销咨询委员会 PBAC 还对某种药品在某一价 格水平是否具有成本效果以及在哪个价格范围内具有成本效果提出建议 这些 建议将提供给一个独立的机构 药品报销定价管理机构 PBPA 作决策参考 2 PBS 的产生背景 二战后 当时的澳大利亚政府想建立一个体系 来确保居民的基本药物可 及性 但该计划从一开始应颇受争议 1944 年试图建立该体系的第一个法案因 违反澳大利亚宪法而在高等法院未能通过 其主要反对者为医务人员 随着宪 法的修改 在 1947 年试图建立该体系的第二个法案获得通过 1948 年即正式 实施了药品受益项目 PBS 根据 1953 年的 全民健康法案 建立了药品受益 咨询委员会 PBAC 来为卫生部就何种药物能列入 PBS 提供建议 而卫生部将 作出最后的决策 PBAC 的人员构成在 1970 年前一直是保密的 其对何种药物 可列入 PBS 或何种药物不可列入 PBS 的原因也不被公开 尽管 PBAC 提供相应的建议 但其不用考虑费用 药厂提供给 PBS 的药品 价格由卫生部与药厂谈判后决定 由于那时的药厂主要为英国药厂 因此主要 采用英国的药品价格 因此与英国一样 澳大利亚药品价格上涨较快 这就促 使其在 1963 年 成立了药品报销定价管理局 PBPB 经过 20 余年的努力 澳 大利亚的药品价格在发达国家中处于较低水平 医药行业一直在努力表达其对价格和价格对行业生存影响的看法 同时由 于 PBS 费用的总体上升 图 1 因此在 1987 1992 年间 医药卫生领域进行了一 定的改革 首先是对 全民健康法案 的修改 要求 PBAC 在向卫生部作推荐 时应同时考虑药品的费用和疗效 二是在 PBAC 的成员组成上 卫生部任命了 一些对成本效益分析感兴趣的学术界人士 三是为 PBAC 建立了二个分委员会 以协助其对药物的评价 这二个分委员会分别为药品利用委员会 DUC 和经济 学分委员会 ESC 四是建立药品报销定价管理机构 PBPA 代替了药品报销定 价管理局 PBPB 以在制定药品价格时充分考虑医药行业对澳大利亚经济发展 4 所作出的贡献 3 PBS 药物经济学评价指南的发展 1 初始阶段 1987 1994 年 澳大利亚在申请 PBS 药品目录过程对药物经济学评价的要求 首先是在 1987 年对法律和法规进行了部分修改 其次是建立相应的药物经济学评价指南 最初的药物经济学评价指南于 1991 年提出草案 于 1992 年 8 月正式出台 在 1993 年 1 月正式实施 在 1991 1992 年间 虽然没有强制要求 但却鼓励药厂 提供药物经济学报告 自 1993 年正式实施后 就开始强制性要求医药企业必须 根据药物经济学评价指南提供相应的资料 来申请其药品列入 PBS 药品目录 1993 年 PBAC 在药物利用分委员会 DUC 的基础上 又成立了其第二个 技术性分委员会 经济学分委员会 ESC 来协助评价成本效益的数据 经济学 分委员会成员主要包括临床医生 流行病学家和卫生经济学家 医药行业也有 一个代表在这个分委员会中 澳大利亚在 1993 年突然实施的药物经济学评价指南在开始阶段产生了一系 列的问题 一是医药行业没有能力根据经济学评价指南来准备含有足够信息的 申请 二是缺乏费用信息 但这随着指南中 费用手册 的出版而有所缓解 三是医药企业中缺乏卫生经济学方面的专家 同时卫生部在这方面的专业人员 也相对缺乏 2 巩固阶段 1995 年 在 1992 1995 年间 医药企业和卫生部双方都逐渐在经济学评价上取得了一 定的经验 但两者之间的关系也因此而变得更加对立 在 1995 年 11 月 指南 5 出版了第二版 尽管在修改过程中已征求了医药企业的意见 但第二版被认为 比第一版更加严格 第二版的变化在很大程度上依赖于 PBAC 和 ESC 及卫生部工作人员的经验 特别强调了随机对照临床试验 特别是配对对照试验 的使用 而对观察法和专 家法则不提倡 第二版要求企业对所有的生物医学文献进行系统评价 识别出 最好的随机临床试验 并对该临床试验的质量进行评价 如果可能的话 则对 临床试验的数据进行汇总分析 由于这些数据主要来自临床试验过程中收集的 因此第二版也加强了对资料来源的要求 第二版之所以作此修改是因为 随着 指南的实施 PBAC 注意到了观察研究所产生的偏倚 以及过度依赖临床意见 和假设很难作出判断 第二版指南没有对经济学评价方法进行清晰的描述 这主要是由于决策者 认为临床评价是许多决策的最主要方面 这与其他许多国家同时期建立的指南 恰恰相反 特别是在加拿大刚修改过的指南 因此这招致了企业的强烈批评 这实际上也反映了指南是重视经济学评价的技术 还是反映委员们根据试验为 基础的经济学评价结果决策时的经验和偏好 以试验为基础的经济学评价重视 试验的结果 虽然减少了效益和增量成本效益比测算时的不确定性 但却无法 外推至整个社会 和人群 无法进行成本效用评价 同时 在 1995 年 也产生了一个新问题 就是卫生部内部对药厂提出申请 进行处理的人员极少 4 人 随着申请的增加和申请复杂程度的加重 其工作负 荷日益加重 这直接导致了第一个外部评价机构的出现 第一个外部评价机构 建立在澳大利亚纽卡斯尔大学内 名称为纽卡斯尔评价组 NEG 其人员主要 大学科研人员组成 包括临床药理学 药学 流行病学和生物统计学等方面的 专家 3 评估和修改阶段 1996 年 目前 第二版指南出版后 有许多文章从各方面对评价指南进行了介绍和评价 这实际上标志着对指南的系统评价的开始 同时 根据对指南全方位的评估 包括技术和进程等问题 第二版指南作了一些微小的调整 如在 2000 年 4 月就 进行了一些调整 强调了需要列出所有的临床随机试验和寻找随机临床试验的 方法 3 PBS 药品目录的申请过程 在药物经济学评价指南出台以前 药厂通过 PBAC 申请 PBS 药品目录 然后 PBAC 向卫生部和药品报销价格管理机构 PBPA 提供建议 然后卫生部再根据 PBAC 的建议进行决策 PBPA 则通过与药厂谈判来决定价格 但在指南出台 6 后 这里增加了两个环节 即 PES 和 ESC 图 2 在指南出台后 药厂如想让其药品列 入 PBS 药品目录 就必须按照一系列综合 性的指南 包括药物经济学评价指南 准备 相应的资料 并将要求增列入 PBS 药品目 录 或替代目录上现有药品 的申请书递交 到卫生部 卫生部中的药物评价部门 PES 将对申请的技术报告进行详细的评 价 评价主要包括文献检索的综述 以确 定是否忽略了相关的试验 重新分析试验 结果 核实经济学评价中所使用要素的费 用 偶尔 也会重新拟合模型并进行进一 步的敏感度分析以检验其结果的可靠性 PES 的详细评价和药厂的申请书 将一起 被递交给经济学分委员会 ESC ESC 将 对每个申请药品的临床效果比较 数据质 量 假设合理性 经济学评价模型等方面 提出简要的意见 并上报给 PBAC ESC 特别喜欢使用边际来进行决策 即确定 新产品产生更多效益所需的边际成本 PBAC 将根据 ESC 的意见和其自身的讨论结果 对联邦卫生部作出建议 联 邦卫生部再决定该药是否可被列入 PBS 的报销范围 PBAC 在其提出建议时 不 仅需要考虑药物间相互比较的成本和效益 还应考虑一种新药的市场需求 治 疗疾病的重要性及流行程度 当然 PBAC 在作出建议时 也要尽量避免药物可 及的不公平性 例如 虽然一种药虽然未能列入 PBS 报销目录 但由于已经取 得注册证 从而使部分人因为支付得起而能使用这种药物 但另一些人则不能 这就会导致药品可及的不公平 最后是价格的制定 PBAC 在提供给卫生部建议的同时 也向 PBPA 提供治疗 的相对性的资料 PBPA 将通过与药厂谈判确定价格 并向卫生部提出价格及其 对 PBS 费用所造成的影响 最终确定价格的依据之一是药物经济学评价中所使 用的价格 因此药品价格与其临床疗效有关 而不是与生产商的成本或药物的 可得性以及利润相关 一旦一种药物被批准列入 PBS 中 临床医生就可以处方 这种药物 政府在减去病人的自付后支付药品的费用 一种药物从提出申请到被列入到处方集中常需要 32 个星期 其中从提出药 厂申请到 ESC 向 PBAC 提出建议阶段常需约 11 周 其余时间主要用来管理进程 治疗的相对性 推荐 提出简要的建议 对申请的详细评述意见 申请 药药 厂厂 PES ESC PBAC 卫卫生部生部 PBPA 价格和费用影响 决策 目目 录录 图 2 药物列入 PBS 的审批过程 7 价格谈判 以及处方集公布的准备 大多数经济学评价常与注册的最后阶段同 时进行 以避免拖延时间 三 三 PBSPBS 的药物经济学评价指南的特点的药物经济学评价指南的特点 由于澳大利亚药物经济学评价指南是规范药厂向 PBAC 提供申请时的文件准 备指南 因此实际上澳大利亚药物经济学评价指南是 PBAC 的指南 而 PBAC 则 是指南的权力主体 有权对指南的要求作出合理解释 从总休上看 第二版药 物经济学评价指南有以下特点 详细描述见第四部分 1 试验设计 由于第一版指南对数据的收集没有特别明确的限制 从而使在收集数据时带 来一定的倾向性 因此 在第二版指南中 配对随机临床试验被首推 其次是 二个随机的临床试验 但其对照相同 第三才是非随机临床试验 这在美国可 能包括利用大型病人数据库进行的研究 而专家的意见组成了第四层次的数据 来源 当然 申请中也可以包括多个层次的数据来源 配对随机临床试验被首推 是因为其有一个随机化过程 可以消除偏倚和 混杂 以避免临床评价和经济学评价时的不确定性 在某些情况下 无法进行 配对随机临床试验 这时可以进行二个随机的临床试验 但选择同一个对照 但很明显的 在对二个药品进行评价之前 应首先分析这二个随机临床试验的 可比性 在没有随机临床试验的情况下 则在二种药品间进行区别相对较难 因此 这时 可采纳非随机临床试验 包括传统的流行病学研究 如队列研究和病例对 照研究 准实验设计 如前后对照研究和准目标研究 等 而在没有任何数据的 情况下 只能利用专家的意见 2 分析方法 第二版指南特别强调 以治疗为目的 Intention to Treat 的分析方法 以治 疗为目的 是一种分析方法 它包括用于分配至某一特定治疗上的所有方面资 源 而不管其接受了处方制度或是否接受了研究的整个随访过程 它包括了所 有随访项目以预测缺损值的可能结果 另外 指南中也对何时适合使用和如何进行荟萃分析 meta analysis 提出了 建议 3 对结果的测量 第二版指南在结果的测量上较为重视病人相关产出 Patient revelant outcome 的 8 测量 病人相关结果是一个广泛的含义 可包括所有对病人有意义的健康产出 所有作为病人疾病继续治疗的资源 所有非直接产出或无形产出 最常见的病 人相关结果可包括 初步临床产出 生命质量或效用衡量 以及经济投入和产 出 对每一个定义后的病人相关结果 应注意描述其自然单位 报告其作用大 小 并提供 95 可信区间 同时 应说明是否在分析中应用了 以治疗为目的 如果没有 临床试验数据是否可用 以治疗为目的 来进行分析 另外 也 应讨论一些临床上重要差异的定义 在试验结果为阴性时 是否计算了 试验效力 即试验证实治疗有效性的 能力 并提供相应结果 当计算了多个产出指标时 应讨论是否要对分析中的 多个比较进行校正 以及如何进行校正 4 经济学评价方法 在第二版中最引人争议的是对二种经济学评价的要求 即对以临床试验为 基础的初步评价 和以模型模拟为主的经济学模型评价 虽然仍承诺对经济学 模型评价进行评价 但第二版却试图以在随机试验中测量的增量成本和产出来 进行初步评价 如果经过初步评价 药品的经济价值已经明确 就不一定要进 行模型评价 PBCA 提倡初步评价的原因是基于以下二点 1 由于经济学评价 涉及到因果关系 因此应尽量缩小研究过程中的偏倚 系统误差 和机遇 随机误 差 而一个设计得很好的随机试验就能做到这一步 相反的 在模型评价过程 中 要减少偏倚是不可能的 而只能对原先的假设进行作出客观而清楚的判断 2 提倡以证据为基础的初步评价也可以使决策从经验型向循证决策转变 但在第二版中也提出 在某些情况下 以证据为基础的经济学评价可能仍 是不够的 如果随机试验的结果出现以下情况 则应考虑进行模型评价 从中间结果推到最终结果 或将外推产出的范围 将试验期间或治疗期间得到的结果外推到可能的使用期限 为了检验试验中不同主题 不同病人 以及试验的不同环境和 PBS 的 社区环境间的差异 为了修改试验中测量到的资源利用方式 以使其更接近于在澳大利亚真 正的资源利用模式 为了包括所有在试验中没有测量到的资源提供的相对差异 或排除由于 因进行试验而过度利用资源的影响 9 但在最小成本分析方法 成本效益分析 成本效果分析和成本效用分析方 法的选择上 澳大利亚第二版指南并没有限制那种方法的使用 只是不赞成建 立在众多假设之上的成本效益分析 四 四 指南对利益各方产生的影响指南对利益各方产生的影响 1 制药业 指南对制药业的影响主要体现在二个方面 首先是对药厂准备资料的影响 其次是指南的产生对整个医药行业的影响 1 对药厂准备资料的影响 指南给制药业带来一定的实际问题 首先是对于研究药品而言 对照疗法 的选择是否恰当 指南要求的对照应是研究药品最广泛使用的疗法 但问题是 选择目前最广泛使用的疗法 还是选择三年后研究药品上市时最常用的疗法 另外 由于研究药物往往可能替代不止一种常用疗法 只选择一种常用疗法有 时可能会出现错误的结论 其次 药厂现有的临床资料可能并不适合作经济评价 如有些研究只能测 量到中间产出 而无法测量到最终产出 而无法进行增量的成本效益分析 第 三 有些新药的优势如完全按照指南可能很难得到确实 如患者依从性的提高 和医生工作效率的提高等 因此 澳大利亚国家监测办公室 ANAO 在 1996 1997 年出版的监测报告中 认为 虽然一个药物列入 PBS 的时间自 1991 年以来已有所下降 但申请药品 被批准的比例由于引入药物经济学评价的要求而出现下降 2 对医药行业的影响 在 1995 年 澳大利亚行业协助委员会曾对 PBS 的整个申请过程对医药行 业的影响作为一个评价 在 1996 年正式发表了评价报告 行业委员会报告 1996 报告除了评价药物经济学指南外 同时也对 PBS 药品目录的整个申请 过程进行了详细评价 主要有以下结果 1 PBS 是阻碍澳大利亚医药行业发展 的主要因素 2 PBS 由于引入了低价格 用量控制和列入报销目录的滞后 因 此明显影响了医药企业在澳大利亚的投资 3 PBS 药品目录申请过程急需改革 4 严重影响了澳大利亚居民将来对药品的可及性 同时 报告据此提出了以下 两个主要建议 一是药厂应有机会将成本效益分析报告的递交日期滞后二年 以使其在实际使用的基础上有足够时间来收集资料 二是对 PBS 药品目录申请 10 过程进行全面的回顾 但 行业委员会报 提出的建议并没有真正得到采纳 其原因之一是政府 的更迭 同时也由于其提出的政策将完全改变政府的整个卫生政策而无法实施 如将成本效益分析报告资料递交日期滞后二年的政策 就会使澳大利亚目前的 将门关闭 holding the gate shut 政策转变为如同英国国家卫生服务采纳的 逆选目录 negative list 政策 由于医药行业对 PBS 药品目录申请的关注 在 1999 年下半年 又进行了 一次评价 由于这次评价以参议员 Grant Tambling 为主席 因此出版的报告名 为 Tamling 评价 评价的主要推荐策略为增加 PBS 申请过程的透明度 2 政府 指南对政府的直接影响是如何确保评价所需的资金 药物评价部门在不断 扩大 而且经济分委员会和 PBAC 工作人员也花费了大量时间 另外 药物经 济的外部评价也需要投入一定的资源 因此政府面临着如何精简程序的办法 政府所面临的另一个问题是提高决策的透明度 这在 1999 年出版的 Tabmling 评价 中尤为明显 但澳大利亚国家监测办公室 ANAO 在 1996 1997 年出版的监测报告中却认 为由于在 1995 年引入了循证方法来评价申请 要求药厂提供临床试验和经济学 评价的资料 提高了药品申请进程的管理效率 五 五 PBSPBS 指南中药物经济学评价的详细内容指南中药物经济学评价的详细内容 在澳大利亚的指南中 对经济学评价有较详细的说明 这里对指南中用红 字打印的第三部分的问题和要求列出 而其对红字部分的说明和相应的附录则 相应省略 1 申请药品及使用范围的详细说明 1 1 药理学分类和作用 给出申请药的商品名 在澳大利亚被批准使用的名字及治疗上的分类 主 要的药理作用是什么 要求列入 PBS 的药物剂型 安瓿 瓶装 缓释片等 浓 度及包装大小 1 2 适应征 列出 TGA 批准的适应征 或 ADEC 推荐的适应征 申请 PBS 的适应征 如 果范围狭窄 建议要准确地表达限制的范围 如果范围较广则要指明针对的主 11 要适应征 详细说明澳大利亚药物评价委员会 ADEC 推荐申请药物所申请的适应症 如果 TGA 还没有作最后的批准 则根据 ADEC 的推荐进行进行申请 如果是 这样 则厂商必须立即提醒 PBAC 秘书处在推荐和最后批准的适应症上可能会 有差异 如果申请药物不是由 ADEC 来考虑的 则提供澳大利亚治疗药物注册 症 并且指出 TGA 评价报告是否可以拿到 如果 PBAC 的经济学分委会成员对申请提出的适应征不熟悉 则提供一份供 外行看的疾病介绍将非常有必要 如果这样做 对相关特征 疾病的后果 目 前的状况和使用方法的叙述不要超过 2 页 1 3 治疗方法 采用怎样的治疗程序 列出剂量 每天频率 疗程和在 TGA 注册资料中 推荐的疗程次数 1 4 协同用药和替代疗法 是否还有其他药物可以和申请药一同作为治疗的一部分 如果有 是什么 药 如果申请药被列入 PBS 是否可能减少目标人群其他药的用量 如果有 是什么药 这些目标人群人包括 a 具有相同适应症的人群 或者 2 目前治 疗副作用的相同治疗的人群 1 5 主要对照药品 在替代疗法中找出主要对照药品 并说明理由 1 6 申请药与主要对照药品的不同点 申请药和主要对照在指征 禁忌症 注意事项和副作用方面的差异 2 主要适应症的随机对照试验数据 2 1 描述相关数据的研究策略 描述临床和经济学资料的收集方法 包括已发表的文献和药厂中未公开发 表的数据 2 2 列出所有的随机对照试验 列出所引用的申请药与主要对照药品在主要适应症方面直接比较的随机试 验 配对试验 如果没有 则给予说明 并列出所引用的申请药与其它治疗方 12 法 包括安慰剂 在主要适应症方面的所有随机试验 并且提供主要对照药品与 其它治疗方法在主要适应症方面的所有随机试验 如果申请药或主要对照药品 没有随机试验 则给予说明 并列出所有与主要适应症相关的非随机试验研究 资料 2 3 评价研究者为减少偏倚在随机对照试验中所采取的措施 根据 2 2 的内容 列出对每一个随机对照试验中减少偏倚方法的评价 2 4 随机对照试验的特征 根据 2 2 的内容 列出每一个随机试验的特点 2 5 随机对照试验的分析 根据 2 2 的内容 列出每个随机试验结果是如何分析的 2 6 随机对照试验结果 在申请药和主要对照药的自然单位下 分别列出每个试验 或 Meta 分析 中与每种患者相关产出的结果 以描述申请申请药和主要对照间的差异程度 2 7 随机对照试验结果的解释 根据 2 6 中所列的试验结果 指出哪一类能更好地描述申请药 A 申请药比主要对照有明显的临床优势 1 在临床效果上有明显优势且毒性与主要对照相似或更小 2 与目前疗法的效果相似但毒性更小 3 比目前疗法在效果上有明显优势 但毒性更大 B 申请药在疗效和副作用方面都不比对照疗法更差 C 申请药没有对照疗法效果好 但毒性也小 将申请药品作以上分类 有助于决定经济学评价的适宜方法 2 8 以随机对照试验为基础的初步经济评价 根据 2 6 中随机对照试验的结果 对申请药和主要对照进行经济学的初步 评价 3 对主要适应症的经济模型评价 3 1 模拟评价的需要 13 说明采用模拟评价的合理性 在许多场合 随机试验常不能提供足够的信息 来作为试验药品对整个临 床和经济学表现判断的依据 在这种情况下 模拟经济学评价对 PBAC 将较为 有用 附录 J 包括了在那种情况下进行模拟经济学评价能提供有用信息的建议 一个不包括模拟经济学评价的申请将省略 3 中的其他内容 3 2 在模拟评价中使用的方法 描述经济学评价的模拟类型 参见附录 H 和使用的方法 经济学评价的模拟方法并不相同 以下的方法虽然并不详尽 但可能包括 有一张或数张电子表格 决策树分析 马尔科夫模型 蒙特卡罗法模拟 在一个复杂的分析中 一个技术报告或申请的附件必须提供详细的计算 包 括申请主体对其的交叉引用 和使用的计算机模型的拷贝 电子表格的模型应保 存了 Microsoft Excel version 5 0 格式或者保存了该软件能读的其他格式 药 厂也应提供在模型中所使用的原始数据的拷贝 同时也应作好准备向药品评价 部门 PES 论证模型 这些单独的资料将由评价人员进行评价 但当委员会成 员要求时 也可以转给他们 3 3 在模拟评价中的人群 以多少人群为基础来计算费用和产出 这可能仅仅是一个假设的人群 如 100 个有心绞痛的典型病人 1000 个年 龄在 40 60 岁间的男性病人 应证明人群的定义与 PBS 目标人群和临床试验 人群的关系是合理的 3 4 在模拟评价中的资源投入和产出 对以上定义的人群 界定 投入资源的相应类型 治疗的最终产出 如有不同 则是模拟的结果 以及 随访的合适时间范围 对于投入资源和最终产出 要说明与第二部分内提供的有何差异 对每一 项不同的项目 应以技术报告或附件的形式提供以下内容 说明住处的来源 14 说明并证明资源利用预 3 5 每一种模型评价的结果 对每一种方法表述以下的模型评价结果 以自然单位测量的投入和产出 以钱来衡量的投入和产出 参见附录 I 投入适当的汇总和折旧 如果包括有间接效益 则分别列出包括或不 包括间接效益的结果 参见附录 I 产出适当的汇总和折旧 3 6 模型评价中增量分析的结果 与主要对照者相比 利用试验药品要取得一个增量产出所需的增量成本 如果试验药品费用既贵而临床又较为有效 分析将有助于掌握增加一个增 量产生所需的成本 这一增量率 也称为边际率或净率 的计算是两种治疗方法 的净费用差异除以净产出差异 增量率的例子包括有 1 每增加一个细菌学治疗所增加的费用 2 每增加 一个质量调节生命年 QALY 所增加的费用 3 每增加一个溃疡病人治疗年所增 加的费用 4 血压维持在一特定水平所需增加的费用 3 7 模型评价的敏感度分析 敏感度分析在什么基础上进行 因为在经济学模型评价中必须进行假设 因此对评价中应用的参数进行变动来判断评价的敏感性就较为重要 以证明这 一变动对增量成本效益率改变的影响 必须说明试验中每一参数和多向的敏感度分析所选择的变动范围的合理性 如何种情况下多种参数会同时变动 对于一些结果预测扩展的关键假设的模型 的敏感性必须经过较长时间的检验或以最终结果为检验 如果必须要考虑折旧 则可以检验在不同折旧率 包括零折旧率 情况下 结论的稳定性 如果模型中 运用的专家意见也有差异 见附录 O 则对于不同专家的意见所引起结论的稳 定性也应进行检验 4 预测利用的程度和对费用的影响 上述部分将有助于 PBAC 以健康收益和净费用的比较为依据 从全社会的 角度来决定一个药品是否能得到补偿 但联邦卫生部则需要为成功的申请者提 供必要的资金 因此 这一部分从政府卫生预算的角度来帮助卫生部考虑这些 15 费用上的影响 这也使 PBS 将其他政府费用的影响排除在外 4 1 预测试验药物的利用程度 预测一旦试验药物被列入 PBS 报销目录后 开始 2 年内的处方量 利用流行病学方法来预测适用于试验药品及其对照药品的可能病人数 如 一种药品是治疗急性病的情况下 预测疾病的流行就更为合适 如果存活性可 能会延长 则需要对流行率作适当提高 分别预测 PBS 中每个适应的可能病人数量并对之进行合并 以此作为预测 开始 2 年内 PBS 处方量的依据 这些预测可以随着市场份额的变化和市场总量 的增长而进行调整 但要说明作出这些调整的方法是合理的 同时应提供相应 的数据来源 包括已列入目录或已在海外市场上市的同类药物的市场研究数据 或药物效益数据 如果申请是属于最小成本分析 对费用影响最主要的考虑面 是 这类药物的总的市场价值是否会增长 或者目前的增长率会加大 4 2 预测其他药物的替代程度 预测利用其他药物对结果的影响程度 4 3 预测对 PBS 的费用影响 对 PBS 费用的影响为 d sd ci si ej sj fk sk 其中 d 试验药物的预计销售量 sd PBS 对试验药物的每单位补偿程度 ci 导致试验药物在 PBS 中竞争产品 i 的销售量的减少 si PBS 对药物 i 的补偿程度 ej 与试验药物合并处方并被列入 PBS 的药物 j 的销售量 sj PBS 对药物 j 的补偿程度 fk 用于治疗药物 i 的副作用的药物 k 列入 PBS 目录 的销量的减少 sk PBS 对每单位药物 k 的补偿程度 对每一种药物 根据病人的共付最多有三种补偿方案 一般共付 普通安 全网和累退共付 累退安全网共付 因此 根据每种共付类型的使用程度 可 以对每一种药物的不同补偿方案给出权重 给药物 i 的权重同时也应给予药物 d 如果要给予不同权重 则必须对此有所陈述 16 药物 j 和 i 应包括 1 4 中陈述的一些项目 但如果药品 d 没有竞争对手或其 主要是用来替代一个治疗方案 则将没有药品 i 如果试验没有明显的副作用或者试验药品与其对照品的副作用相同 则可 以省略副作用的分析 如果临床试验提供的信息不足以分析副作用对 PBS 费用 的影响 则必须注明 分析时间范围应一直确定到试验药品能达到一个稳定的市场份额为止 分 析在此时间期限或至少两年内对 PBS 的费用影响 这一分析须使用同一价格 不需考虑通胀因素他零折旧率 4 4 预测对政府卫生预算的费用影响 在上述计算的基础上加上以下计算预测对预算的影响 1 加上治疗药物副 作用所需的医疗费用 如门诊费 住院费和治疗费等 2 减去因治疗对照药物 副作用所需的医疗费用 3 减去治疗费 如试验药品可替代的手术费等 4 减 去试验药物因减少疾病负担所致的医疗费用节省 如抗高血压药导致中风的减 少等 这一分析须使用统一的价格 使用在 2 8 和 3 5 中提出的折旧率 5 而 不用考虑通胀因素 如果其时间范围与 3 4 中描述的不一样 应陈述理由 在这部分和以往部分中的费用应根据实际的支付或政府意识到的实际节省 费用来计算 17 附录附录 1 1 药厂向药品报销委员会提交申请的指南摘要药厂向药品报销委员会提交申请的指南摘要 第一部分 PBAC 的作用和责任 第二部分 准备 PBAC 申请的基本信息 第三部分 申请的书写指南 1 申请进入 PBS 的药物的详细情况及用途 2 对主要适应症的随机对照试验研究数据 3 对主要适应症的经济学模型评价 4 对使用范围和费用影响的预测 第四部分 关于指南 附 A 对已发达文献搜索的描述 B 研究者为减少试验中的偏倚所采取的方法 C 涉及到的每个试验的特点 D 对每个试验结果的分析 E 对生活质量和效用的测量 对质量调整生命年的估计 F 对经济投入及产出的划分和定义 G Meta 分析方法的使用 H 经济评价的类型 I 估计目前的成本值和健康产出 J 由于不确定因素存在 可能需要建立的模型 K 中间结果和最终结果的关系 L