高雪氏病戈歇氏病

,戈谢病,戈谢病（又称高雪病）是溶酶体糖脂贮积症中较常见的一种，为常染色体隐性遗传。是因溶酶体内的酸性-葡萄糖苷酶(又称葡萄糖脑苷脂酶缺陷致病，使葡萄糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中，形成Gaucher cell（戈谢细胞）。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。脾脏正常结构遭破坏和纤维化；肝脏有不同程度的纤维化；脊椎骨、股骨呈骨质囊性侵蚀和病理骨折；脑内的颅神经核、基底节、丘脑、小脑和锥体束等处的神经元退行性变等。,定 义,病 因,是一种由基因或基因突变引起的遗传疾病。其致病基因位于1号染色体。 正常情况下，-葡糖脑苷脂酶（GBA）把葡糖脑苷脂（G.C）分解成葡萄糖和神经酰胺。而有戈谢病的患者，不能产生这种酶，因而也不能分解相应的脂肪，因此脂肪贮积在肝脏、脾和骨髓中，导致多种器官受累、发病。,content,分型,任何年龄自出生至80岁均可发病，但以少年儿童多发，7岁以下更多。可分为三型：1.成人型（型）2.婴儿型(型) 3.幼年型(型),为本病最常见类型，也是脂质贮积病中常见者。犹太人(Ashkenazi-Jewish民族)中多见，但各民族中均有。在美国估计每年儿童患者不到5000例。任何年龄均可起病，常以脾脏大就医。进展可快可慢，进展慢者，脾脏大尤甚，有时有脾梗死或脾破裂而发生急腹症症状。肝脏呈进行性肿大，但不如脾脏肿大明显。病程久者，皮肤及黏膜呈茶黄色，常误诊为黄疸，暴露部位如颈、手及小腿最明显，呈棕黄色。眼球结膜上常有楔形睑裂斑，底在角膜边缘，尖指向内、外眦，初呈黄白色，后变为棕黄色。肺累及时可影响气体交换而出现症状。晚期患者四肢可有骨痛，甚而病理性骨折，以股骨下端最常见，也可累及股骨颈及脊柱骨。有脾功能亢进时可因血小板减少而有出血倾向。小儿患者身高及体重常受影响。,1.成人型,2.婴儿型(型),患儿自生后即可有肝大、脾大，36个月时已很明显，有吸吮、吞咽困难，生长发育落后表现。神经系统症状突出，颈强直、头后仰、肌张力增高、角弓反张、踺反射亢进，最后变为软瘫，无反应。脑神经受累时可有内斜，面瘫等症状。易并发感染。由于病程短暂，多于婴儿期死亡，因此肝、脾脏肿大不如成人型明显，无皮肤色素沉着，骨骼改变不显著。,3.幼年型(型),常于2岁至青少年期发病，脾大常于体检时发现，一般呈中度肿大。病情进展缓慢，逐渐出现中枢神经系统症状，如：肌阵挛性抽搐、动作不协调、精神错乱，最后卧床不起。肝脏常轻微肿大，但也可进行性肿大而出现肝功能严重损害。,鉴别诊断,1.尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积症) 见于婴儿，且肝、脾也肿大，但此病肝大比脾大明显；中枢神经系统症状不如戈谢病显著。主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点，骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，且酸性磷酸酶反应为阴性，结合其他组织化学染色可资鉴别。,2.某些代谢性疾病 如脂质贮积病中的GM1神经节苷脂贮积症，岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型(Hurler综合征)，均有肝大、脾大及神经系统表现，但GM1神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑，骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大、心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变，岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等。,3.具有肝脾肿大的疾病 如血液病中的白血病、霍奇金病、汉-许-克病(Hand-Schller-Christian disease)、重型珠蛋白生成障碍性贫血，鉴别一般不困难。汉-许-克病除肝大、脾大外，尚有骨骼缺损及(或)突眼及(或)尿崩症。另外，尚应与黑热病及血吸虫病鉴别。,4.具有戈谢细胞的疾病 戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中-葡糖脑苷脂酶正常，但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的510倍；重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及-葡糖脑苷脂酶的测定。,检查方法,实验室检查：1.血常规 可正常，脾功能亢进者可见三系减少，或仅血小板减少。2.骨髓涂片 在片尾可找到戈谢细胞，这种细胞体积大、直径约2080m，有丰富胞浆，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核(图1)；糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的苷脂包涵体。此外，在肝、脾、淋巴结中也可见到。3.酶学检查 GC是一种外周膜蛋白，在人类细胞中常与激活蛋白Saposin C聚集在一起。当测酶活性时，需加去污剂牛磺胆酸钠将其溶解。测患者的白细胞或皮肤成纤维细胞中GC活性可对GD做确诊。此法也用于产前诊断。通过测绒毛和羊水细胞中的酶活性，判断胎儿是否正常。患儿父母为杂合子，其酶活性介于正常人与患儿之间。由于杂合子的酶活性与正常低限有重叠，因此不能用于杂合子的检查。少数GD患者酶活性正常，则应考虑为激活蛋白Saposin C的缺陷。它能增强GC水解4MU/GLC的能力。GD患者血浆中多种酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶体酶，如氨基己糖苷酶。这些将支持GD的诊断。4.皮肤成纤维细胞GC与半乳糖脑苷脂的比值 正常值为0.160.08。型病人的比值降至0.040.02。5.基因诊断 优于酶学诊断，它是定性而酶学诊断是定量，而且标本稳定。通过突变型的分析可推测疾病的预后，如筛查L444P可确诊GD，由N370S基因型患者，既是纯合子，预后也好，一般无神经系统症状。患儿基因型确定后，其母再次妊娠时可做产前基因诊断，也可于杂合子检出。基因诊断可用两步PCR法。基因型与临床表型之间没有确定的联系。6.其他 应做肝功能及凝血项检查等。,其他辅助检查：1.X射线检查 广泛性骨质疏松影响股骨、肱骨、腓骨等。表现为海绵样多孔透明区改变、虫蚀样骨质破坏、骨干扩宽或在股骨下端可见扩宽的“三角烧瓶样”畸形；骨皮质变薄，并有化骨核愈合较晚等发育障碍现象。2.脑电图检查 可早发现神经系统浸润。3.B超检查 可提示肝脾肿大。,并发症,并发症1.主要并发症为脾梗死或脾破裂而危及生命。2.合并病理性骨折，常见于股骨下端骨折，也可见股骨颈及脊柱骨折。,预防保健,宜清淡饮食为主，多吃蔬果，合理搭配膳食，注意营养充足。忌辛辣刺激性食物。遗传性代谢性疾病产前诊断(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遗传病发生的有效措施之一，是人类遗传学知识的实际应用，是优生的重要措施。本症确定患儿基因型后，其母再次妊娠可做产前基因诊断，也可予杂合子检查。 羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期1720周通过腹壁进行。,治疗,1.一般疗法注意营养，预防继发感染。2.对症治疗 贫血或出血多者可予成分输血、巨脾或脾功能亢进症状明显者 可考虑切脾，但全脾切除后虽可减轻腹部负担，减轻贫血和出血倾向，改善发育状态，偶可自行缓解而痊愈，但有加速肝大及骨骼破坏的可能。故应尽量延迟手术，必要时，可考虑部分脾切除术。骨痛可用肾上腺皮质激素。3.酶疗法 国外近年来采用-葡糖脑苷脂酶治疗本病，取得一定疗效。成人型治疗1年后一般情况好转，肝脾明显缩小，生长发育加快，血红蛋白升高，血小板亦缓慢上升，肺部受累者，肺功能亦可得到改善。骨病变如旧，但发现治疗初期有不伴尿钙增加的低血钙情况，推测骨病变好转可能需较长时间。婴儿型应用后，肝、脾可缩小，但脑症状多不能好转。目前对应用剂量及方法尚不统一，初步应用结果认为2.3U/kg，每周3次,静脉滴注，疗效与60U/kg，每2周1次疗效相似。此提示2周1次的大剂量方法非常不经济，前种方法可降低极为昂贵的药费。婴儿型的剂量一般认为应较大，每月70120U/kg，每周2或3次。此酶的来源有2种：一为来自胎盘名阿糖脑苷酶(alglucerase)或-葡萄脑苷酯酶(ceredase)，另一为重组品，名imiglucerase或cerezyme，各15例双盲法比较，疗效相仿。4.骨髓移植 异基因骨髓移植治疗能使酶活力上升，肝、脾缩小，戈谢细胞减少，但手术危险性与疗效必须慎重衡量考虑。5.基因治疗 已试用-葡糖脑苷脂酶的正常基因插入到自身干细胞中并进行自身移植，尚需进行继续研究。,预后,型GD进展缓慢，脾切除后可长期存活，智力正常，惟生长发育落后。GBA替代治疗效果显著，预后最好。型GD脾切除后，肝和骨髓中GC蓄积加快，故可早期死于肺和肝功能障碍，感染出血等。型GD多于发病后1年内死于继发感染，少数可存活2年以上。型GD多由于神经系统症状较重，死于并发症。由于GBA的应用，预后有较大的改观。,病例,我科唐龙龙，男，2岁2月，住院号202956,因“咳嗽、声嘶1周，精神差、少动3天，反复抽搐3+小时”入院。入院查体：呈昏迷状，颈部抵抗，浅表淋巴结未扪及明显肿大，肝脏肋下1cm，剑下2cm，脾脏于左侧肋下3cm处扪及，质韧。入院后予积极抗感染，降颅压、保护脏器功能等治疗。次日转入PICU。经行头颅CT回示：双侧小脑半球、大脑半球皮质下区散在多发性小斑片状密度减低影，不清晰，脑沟、脑池及脑室无明显改变。行脑脊液检查回示：氯化物 114.1mmol/L，葡萄糖 1.87mmol/L，蛋白 0.51g/L。故诊断为“结核性脑膜炎”，予抗痨治疗。经治疗患儿病情稍好转。 随转入儿科二区。该患儿脾脏大，行两次腹部B超提示脾脏进行性增大。其脾脏大原因究竟是什么？ 血液系统疾病？：该患儿血常规提示：WBC 3.2109/L，Hb 92g/L，RBC 3.541012/L，PLT 158109/L。不支持。 淋巴瘤？：浅表淋巴结未扪及明显肿大。不支持。 经上网查阅