硝酸酯规范化使用

硝酸酯规范化使用专家共识及建议解读,GTN,ISDN,5-ISMN,OPT-PRM-029852,1879年,1950年,1978年,1987年,硝酸酯：历经百年的心血管保护药,赵荣生.临床药物治疗杂志.5(6):17-20,1998年,第一次合成NTG,用于合成炸药,1846年,硝酸酯类药物应用存在的问题,适应证掌握不严格用药方法不正确（过度或不足）剂型选择不合理（口服或静脉）对耐药性重视程度不够,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,硝酸酯类药物临床应用亟待规范,百年老药硝酸酯类药物临床使用存在不合理现象2010年发表硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识但硝酸酯静脉制剂与口服制剂存在不同：临床应用、疗效评价、注意事项等2012年开始制定硝酸酯类药物静脉应用建议目的：对共识的补充和完善，指导临床合理用药2013年终稿完成，2014年发表,内容,硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症,6,硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,内皮舒张因子(EDRF=EDNO),NO,鸟苷酸环化酶,Nitrosothiol(亚硝基硫醇),GTP,cGMP,R-SH,内皮细胞,抑制Ca2+内流减少细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出,谷胱甘肽转移酶催化,平滑肌细胞内Ca2+减少，松弛,徐成斌等. 现代实用医学. 2007: 19 (2); 93-95,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）大剂量：阻力小动脉扩张 BP ,Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,基线,Nitrate dose,硝酸酯发挥抗缺血作用的机制,舒张静脉,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2）改善大动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用,抗动脉粥样硬化作用,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）异舒吉单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） 异乐定,终止缺血发作,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,内容,硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症,硝酸酯在心血管疾病中的应用建议,冠状动脉性心脏病 急性冠状动脉综合征慢性稳定性心绞痛无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI）在CABG和冠脉造影/PCI手术中的应用心力衰竭 急性心力衰竭慢性心力衰竭高血压危象和围手术期高血压,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志，2010；38（9）：770-774硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,急性冠脉综合征,硝酸酯改善急性心肌缺血的机制：,硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,急性冠脉综合征,硝酸酯静脉应用在ACS治疗中的定位：改善缺血相关症状缩小心肌梗死面积,急性心肌梗死患者(n=99)，分为对照组(n1=49)：链激酶+安慰剂；ISDN组(n2=50)：链激酶+ISDN；ISDN平均剂量6mg/h，48h静脉持续滴注. *P0.01,Hildebrandt P et al, Am Heart J.1992;124(5):1139-44.,ISDN,P=1.5小时8mg/h iv. =0.5小时 20mg/h iv. = 20mg po,左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,硝酸酯类药物不同的静脉制剂,不同厂家生产的硝酸酯制剂助溶剂不同：,左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,硝酸酯类药物不同的静脉制剂,不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：,左明,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,硝酸酯类药物不同的静脉制剂,不同厂家生产的硝酸酯制剂渗透压不同：,稀释10倍后渗透压比较,内容,硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症,硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法,初始应用：关注既往用药史低剂量起始密切监测血压、心率逐渐增加剂量至症状缓解或达到血压效应：正常血压者用药后血压较基线下降10%；高血压者用药后血压较基线下降30%，但收缩压不能低于90mmHg,硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,硝酸酯类静脉应用剂量：心衰伴血压升高者，剂量一般较大；个别患者可能需要更大剂量文献报道硝酸甘油最大剂量用至640ug/min，硝酸异山梨酯最大用至50mg/h,硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法,硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,静脉用药持续时间：病情稳定后，逐渐减少静脉用量，过渡至口服药物控制控制心肌缺血时：一般病情稳定后12-24小时逐渐停用控制心衰时：一般病情稳定后24-48小时逐渐停用；如病情反复，需重新静脉用药控制血压时：血压控制达到靶目标，口服药物起效时，可停用静脉药物停止静脉用药：逐渐减少剂量，避免出现症状反跳；一般硝酸甘油减量至5ug/min、硝酸异山梨酯减量至1mg/h可停用,硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法,硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,内容,硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯应用的相关问题耐药性、药物相互作用硝酸酯的不良反应及禁忌症,硝酸酯类静脉应用相关问题,正确处理药物疗效与耐药性的关系：疾病急性期，是否需要间断静脉用药以避免出现耐药？病情不稳定时，应主要考虑药物的有益治疗作用，持续静脉用药；病情稳定时，应避免耐药性的问题，尽早停用静脉用药，过渡至口服间歇给药如确需较长时间静脉应用，可通过联合用药（ACEIs、利尿剂、受体阻滞剂等）、增加硝酸酯剂量等减少耐药性避免过度应用及应用不足,硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,药物的联合应用及相互作用：硝酸酯类与磷酸二酯酶抑制剂：硝酸酯类不宜与5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂合用：西地那非、他达那非、伐地那非能否与3型磷酸二酯酶抑制剂合用，尚未有研究评价：米力农、氨力农静脉硝酸酯类与肝素的相互作用：硝酸甘油可降低肝素抗凝作用,硝酸酯类静脉应用相关问题,Brack et al. Postgrad Med J, 1994; 70:100-103.,* p 0.05,PTCA后 肝素 + 硝酸酯静滴,硝酸酯的耐药性,指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为：假性耐药（pseudotolerance）发生于短期（1天）连续使用后真性耐药，亦称血管性耐药（vascular tolerance）长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变 交叉性耐药（cross-tolerance）指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因,巯基耗竭鸟苷酸环化酶敏感性下降神经内分泌异常激活氧自由基的增加破坏NO的生成,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,如何克服硝酸酯耐药,避免大剂量给药和无间歇使用如：小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8-12小时的无药期每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除口服偏心给药：保证8-12小时的无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval） 联合用药巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,*AM：上午，PM：下午,内容,硝酸酯的药理学特性硝酸酯在心血管疾病中的应用硝酸酯类药物不同的静脉制剂硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法硝酸酯的不良反应及禁忌症,头痛硝酸酯最常见的不良反应,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志头痛为轻至中度，在导入治疗5-7天后消失头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量（如缓释5-ISMN 50mg）头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失,NEJM 98, 338:520,硝酸酯的其他不良反应,低血压：监测血压；低血压（收缩压110次/min时，应慎用高铁血红蛋白水平升高：重度贫血患者慎用,硝酸酯类药物静脉应用建议中华内科杂志，2014；53（1）：74-78,硝酸酯的禁忌症,硝酸酯过敏者急性下壁伴右室心肌梗死收缩压90mmHg的严重低血压肥厚性梗阻型心肌病重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄心脏压塞或缩窄性心包限制性心肌病已使用磷酸二酯酶抑制剂颅内压增高,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,其他慎用硝酸酯情况,循环低灌注状态心室率110次/分青光眼肺心病合并动脉低氧血症重度贫血,硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774,总结,硝酸酯类药物应用是心血管疾病领域的重要治疗手段之一硝酸酯类具有剂量依赖性的扩张静脉、小动脉、冠状动脉的作用不同的硝酸酯制剂在药代动力学、制剂特点、药物相互作用、不良反应等方面存在不同5-ISM