甲巯咪唑软膏治疗甲亢Dec南宁

甲巯咪唑软膏治疗甲亢,Zuojie Luo M.D.Director & ProfessorEndocrinology departmentThe First Affiliated Hospital Guangxi Medical University,目前甲亢治疗方案,包括ATD治疗、放射性碘治疗及手术治疗三种,ATD药物治疗,Chin J Intern Med , October 2007 , Vol 46 , No. 10,手术治疗和131I 治疗：过犹不及,2008中国甲状腺诊治指南指出：,131I 和 甲状腺次全切除甲减的发生率显著增高。,Chin J Intern Med , October 2007 , Vol 46 , No. 10,ATD是甲亢治疗的基石,ATD应用于甲亢治疗已超过半个世纪，目前仍然是甲亢治疗的基石，特别是对Graves甲亢的治疗 David S. Cooper,NEJM.2005;352:905-917.,ATD治疗甲亢的疗程,初治期,减量期,维持期,MMI3045mg/d或PTU 300450mg/d ，分3次口服症状缓解，血T3、T4恢复正常进入减量期，大约需要68wATD开始发挥作用多在4w左右甲状腺内储存TH释放约需2wT4血浆半衰期在1w左右,减量期约24w减量一次每次减MMI 510mg /d或PTU50100mg 34月减至维持量,维持期用最小的剂量维持症状不复发，T3、T4正常, MMI 510mg /d或PTU50100mg总疗程一般为1.52年,中华内科杂志.2007;46(10):876-882.,甲亢治疗药物的选择 MMI与 PTU,MMI与PTU有相似的轻中度不良反应致命性不良反应 PTU可致成人及儿童严重肝衰竭及死亡 PTU致ANCA相关血管炎风险高,www. fda. gov,ANCA阳性的血管炎,多见于女性临床表现：急性肾功能异常、关节炎、皮肤溃疡、血管炎性皮炎、鼻窦炎、咯血停药后多数可恢复少数严重病例需大剂量糖皮质激素、CTX或血透治疗PTU可诱发33%GD患者产生ANCA正常人和未治GD患者45% ANCA+PTU使用前及后检测尿常规和ANCA,不良反应是导致ATD治疗失败的重要原因,医生 对严重不良反应的顾虑可导致用药剂量不足,中国实用内科杂志.1996;16(12):705-706.,患者 任何轻微的不良反应均可导致依从性降低从而影响治疗,ATD常见不良反应,NEJM.2005;352:905-917.Arthritis Rheumatism.2005;53(1):108-113.中华内科杂志.2007;46(10):876-882. 内科学.6版.北京.人民卫生出版社,2004;725-735.,轻度,重度,MMI与PTU致粒细胞缺乏症的报道,Clin Endocrinol.2004;61:589-594.,n=15 398,老年患者粒细胞缺乏症致死率更高,OR 12.90; 9-95%CI 1.45-114.92: P=0.016,n=36,n=81,粒细胞缺乏致死率（%）,13.8%,1.2%,Clinical Endocrinology.2004;61:589-594.,11倍,FDA警讯：PTU导致肝衰竭与死亡,2009年6月4日，FDA向医护人员发布警讯：PTU对成人和儿童存在严重肝损害风险，包括肝衰竭和死亡,www. fda. gov,甲亢心、猝死是甲亢病人主要死因,中国现代医学杂志. 2006;16（19）:3001-3003,47.6%,甲亢心心衰患者多合并肝损害,n=42,n=37,合并肝损害比例（%）,73.8%,37.8%,中国医药指南. 2008;6（3）:44-45.,甲状腺毒症性心脏病治疗困境,甲心心衰多合并肝损害，用药安全至关重要心衰和感染等严重应激反应降低ATD疗效加大ATD剂量易引起血液、肝脏等全身不良反应，加重病情,ATD治疗甲亢的困境,降低生存质量,降低依从性,增加治疗费用,影响疗效,长期用药的不良反应,坚持治疗的最终获益,致命性威胁,VS.,该型不良反应为药理作用增强所致，可以预测，发生率高,一种与正常药理作用无关的异常反应，难于预测，发生率低而死亡率高，如过敏性休克,药物不良反应分型,A型不良反应(剂量相关的不良反应）,B型不良反应（剂量不相关的不良反应）,MMI不良反应发生与剂量相关,N Engl J Med 2005;352:905-17.,口服MMI血药浓度随剂量增加而升高,中华医学杂志. 1991.71;(6),301-306,口服MMI剂量增加，MMI血药浓度增加，不良反应发生风险增加。而甲状腺内MMI增加到一个饱和值后不再增加,甲状腺内MMI组织浓度是疗效的保证,MMI口服吸收后在甲状腺内聚集，只有进入甲状腺组织内才能发挥抑制TH合成的治疗效果，作用强弱取决于甲状腺内的局部药物浓度,Life Sci. 2005.76 (18): 2043-52,口服MMI甲状腺组织有一个 最佳疗效剂量,中华医学杂志. 1991.71;(6),301-6,5,10,15,30,mg,口服MMI 剂量,甲状腺药物浓度,mol/Kg,10,20,30,40,50,15mg/d 为口服 MMI达到最大甲状腺浓度的所需最低口服剂量,0,40,J Clin Endocrinol Metab.2007, 92(6):21572162,口服MMI发挥最佳疗效可能以不良反应发生为代价,5,10,15,30,mg,血药浓度,g/L,口服MMI 剂量,安全血药浓度,10mg/d 为口服MMI的安全血药浓度剂量, 安全血药浓度内，极少不良反应发生 15mg/d 为口服MMI达到最大甲状腺浓度的最低口服剂量,中华医学杂志. 1991.71(6):301-306,J Clin Endocrinol Metab.2003, 88(8):3474-81,全身不良反应 口服ATD难以回避的风险,口服ATD,难以避免的全身不良反应,抗甲状腺,甲亢治疗需要全新治疗方式 更强的针对性，更高的安全性,“靶向治疗”,抗甲状腺,避免全身不良反应,靶向给药系统的分类,根据载体、靶向源动力、靶向性机理、给药途径以及靶向部位，可将靶向给药系统分为多种类型根据靶向部位：肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、组织靶向,靶向治疗：甲亢治疗的新途径,甲状腺位置表浅、甲亢时甲状腺肿大和通过甲状腺的血液和淋巴加速均有利于甲状腺对穿透皮肤到达其附近的有效药物成分吸收增加,甲状腺位置表浅、突出，是靶向用药的理想部位,佳琪亚 ：甲亢“靶向”治疗新实践,佳琪亚 （甲巯咪唑软膏）是我国首创的针对甲状腺“靶向”治疗的专利药物,佳琪亚 的药物代谢动力学研究,佳琪亚甲状腺组织浓度与口服MMI类似,中国药科大学学报. 2005,36(4):342-345,佳琪亚血清浓度总体低于口服MMI,中国药科大学学报. 2005,36(4):342-345,佳琪亚 III期临床研究总结,研究单位：上海华山医院 上海长征医院 济南中心医院研究性质：随机、双盲、双模拟、平行对照研究研究分组：治疗12w佳琪亚组66例，0.2g(含MMI 10mg)，Tid口服对照组65例，口服MMI 10mg，Tid待甲亢控制后，两组均可改为bid或qd,Data on files,研究1,佳琪亚 III期临床研究总结,纳入标准年龄在18-65岁的Graves病、结节样甲状腺肿引起的甲亢，以及口服ATD、术后复发者（已用ATD，需停药2w后，再入选）观察指标甲亢高代谢症状（心悸、怕热、纳亢、体重减少、手抖等）；FT3、FT4；TSH、血常规、肝功能；以及甲状腺大小、眼症每2w随访1次，待甲亢完全控制后，每月随访1次疗效评价完全控制：高代谢症状和体征控制，FT3、FT4正常部分控制：高代谢症状和体征改善，FT3、FT4降低，尚未正常无效：高代谢症状和体征未好转，FT3、FT4无明显降低,Data on files,研究1,Data on files,佳琪亚组与口服对照组基线无差异,*参数为非正态分布时，运用非参数检验-秩和检验（z=）,研究1,佳琪亚 疗效与口服对照给药相当,84.8%,73.8%,96.9%,97.0%,P0.05,P0.05,Data on files,研究1,Data on files,佳琪亚控制病情时间与对照相比无差异,研究1,Data on files,佳琪亚控制病情时间与对照相比无差异,P0.05,(周),累计完全控制率（%）,研究1,佳琪亚全身不良反应明显低于口服对照,Data on files,研究1,Data on files,佳琪亚局部不良反应与口服对照组类似,研究1,佳琪亚治疗Graves病疗效和安全性的初步结果,第二军医大学学报. 2002.23（3）;346-347,研究性质：双盲、双模拟、平行对照研究共入选45例：口服给药组24例（2例剔除） 佳琪亚组23例,研究2,佳琪亚 疗效与口服给药相当,P0.05,第二军医大学学报. 2002.23（3）:346-347,P0.05,研究2,佳琪亚 不良反应更少,佳琪亚全身性不良反应发生率明显低于口服MMI组,第二军医大学学报. 2002.23（3）:346-347,研究2,佳琪亚治疗甲亢的临床试验,研究性质：双盲、双模拟、平行对照研究共入选138例：口服给药组67例 佳琪亚组71例,中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编:.2002 348-349.,研究3,佳琪亚 疗效与口服MMI相当,完全控制率,有效率,93.0%,86.6%,97.0%,98.6%,注：组间比较P0.05,中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编:.2002 348-349.,P0.05,P0.05,研究3,佳琪亚 安全性更高,两个组全身不良反应发生情况对照,不良反应发生率（%）,全身不良反应包括：肝功能损害、白细胞减少和药物过敏,2.8%,20.3%,中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编:.2002 348-349.,研究3,两种剂型MMI治疗GD临床观察,研究性质：随机、对照研究共入选80例：口服MMI组40例 佳琪亚组40例,临床荟萃. 2008.23 (4):282-283,研究4,血清TH水平（pmol/L）,P0.05,FT4,FT3,佳琪亚 与口服MMI治疗效果无差异,临床荟萃. 2008.23 (4);282-283,P0.05,佳琪亚 与口服MMI恢复血清TH水平无差异,研究4,佳琪亚 治疗不良反应发生