常见消化道反应

化疗药物所致消化道不良反应及处理,常见消化道症状,1 口腔黏膜炎2 纳差、食欲不振3 烧心、返流4 恶心、呕吐5 腹泻6 便秘7 肝功能损害,恶心呕吐是威胁病人接受化疗的主要原因之一。,相关性恶心呕吐(CINV),疾病因素 梗阻，脑转移，前庭功能障碍，电解质紊乱（高钙、高糖、低钠）、氮质血症精神因素 年龄、性格、性别、对疾病的认识、信心、以往治疗的体验。,化疗等相关治疗所导致的呕吐,化疗药物及其相关治疗 辅助药物（护肝护胃止呕。） 止痛药物 抑制骨质破坏药物 其他如抗炎心脏病药物等。 化疗药物,化疗等相关治疗所导致的呕吐,化疗导致呕吐的影响因素,危险因素性别年龄饮酒史晕动症妊娠呕吐反应焦虑症既往化疗,影响结果女6y，50y较少见10单位每天少见无晕动症少见无妊娠呕吐反应少见无焦虑症少见无既往化疗少见,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,化疗,24小时,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,急性-化疗后24h内延迟性化疗24小时以后至5-7天先期性呕吐类似条件反射，指患者前次化疗引 起 的明显急性呕吐之后，在尔后的 化疗前所发生的呕吐。,分型,分级,NCI-CTC3.0 WHO标准1级 食欲减退，但不改变饮食习惯2 级 经口摄入东西减少，明显体重减轻、脱水或营养不良；需静脉补液24h；3 经口摄入热量，或液体不足；需静脉输液、胃管饮食或TPN24h，4级 有生命危险5级 死亡,0度 无1度 恶心2 度 短暂呕吐3度呕吐需治疗4度 难以控制的 呕吐,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,中枢机制化疗药物直接刺激化学感受器触发区 (CTZ：位于血脑屏障之外) 激活的CTZ引发多种神经递质释放，进而刺激呕吐中枢,外周机制化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导致多种神经递质的释放受体激活后经迷走神经向呕吐中枢传递信号,Adapted from Andrews PL, Naylor RJ, Joss RA. Supportive Care Cancer. 1998;6:197-203.,5-羟色胺(5-HT3),-氨基丁胺,大麻酚类,乙酰胆碱,多巴胺(D2),呕吐恶心,组胺,P物质(NK-1),内啡肽类,美国FDA批准药物在CINV领域上市,不同神经递质介导的呕吐,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC/ESMO Antiemetic Guidelines 2010,处理鉴别发生呕吐的 原因，排除其他因素: 脑转移、肠梗阻、电解质紊乱等。心理疏导及治疗避免医源性因素，（减少口服药，及胃肠道不良反应药物）进行预防性用药个体化用药,常用的止吐药物,5-HT3拮抗剂昂丹司琼，格拉司 琼、托烷司琼、帕罗司琼Neurokinin-1拮抗剂 Aprepitant激素 地塞米松，甲基强的松龙多巴胺受体拮抗剂：胃复安镇静类药物：苯二氮卓类,高度致吐药物,非5-HT3拮抗剂组合 高剂量胃复安 激素 苯海拉明注射液 安定完全控制率达到=60%,5-HT3拮抗剂组合 单用5-HT3拮抗剂=40-60% 5-HT3拮抗剂+ 激素=70-90% 优于非5-HT3拮抗剂组合不同种类的5-HT3拮抗剂无差别（短效）DXM标准剂量=20mg每次,中高度致吐药物,5-HT3拮抗剂组合 单用5-HT3拮抗剂=70% 5-HT3拮抗剂单用胃复安 5-HT3拮抗剂+ 激素=95% 不同种类的5-HT3拮抗剂无差别（短效）静脉用药与口服用药疗效相似,高致吐药物引起的迟发性呕吐,迟发性呕吐 发生机制不同，与5-HT3关系不密切， DXM单药安慰剂 5-HT3拮抗剂+DXM=DXM单药,5-HT3单药 胃复安+DXMDXM单药和安慰剂 胃复安（20mg qid）+DXM(8MG BID) D2-5控制率=50%。-不能耐受者用5-HT3拮抗剂+DXM,低度致吐化疗,地塞米松，胃复安，镇静剂（安定类），精神疾病用药（氯丙嗪类）,抗抑郁药（多虑平等）H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂,预期性呕吐的治疗和预防,在5-HT3拮抗剂广泛应用临床前预期性呕吐在4个疗程后出现的比率=30%。预期性呕吐发生后，所有的止呕治疗方法均无效（包括5-HT3拮抗剂） 预防和治疗 最好的预防方法是积极预防和治疗急性/迟发性呕吐。阿普唑仑 0.5-2mg/天 行为干预,多巴胺受体阻断剂,-胃复安 通过抑制中枢CTZ中的多巴胺受体而提高阈值。 抑制胃肠平滑肌松弛，使胃肠平滑肌对胆碱能的反应增加，胃肠排空加快，增加胃窦部时相活性。同时促使上段小肠松弛，因而使胃窦、胃体与上段小肠间的功能协调。 使下段食管括约肌静止压升高，食管蠕动收缩幅度增加，因而使食管内容物廓清能力增强所致。 不良反应： 大剂量可致椎体外系反应；注射给药可致直立性低血压；刺激催乳素释放作用；诱发癫痫；-加用苯海拉明（作用大脑皮质呕吐中枢）-加强止呕及减轻椎体外系反应。,吗丁啉胃肠动力药,外周性多巴胺受体拮抗剂，直接阻断胃肠道的多巴胺D2受体而起促胃肠运动的作用。 对结肠的作用很小。 血-脑脊液屏障的渗透力差，对脑内多巴胺受体几乎无拮抗作用。,5-HT3受体拮抗剂,通过阻断消化道粘膜的5-HT3受体药物：第一代短效5-HT3受体拮抗剂第二代短效5-HT3受体拮抗剂不良反应：选择性高，无锥体外系反应。可诱发癫痫，头痛。,神经激肽-1（NK-1)受体的抑制剂,P物质是中枢和外周神经系统常见的神经递质在消化道P物质能选择性与NK-1受体结合诱导出现呕吐反应阻断NK-1受体与SP结合能阻断呕吐的发生药物：Aprepitant（阿瑞 吡坦）， 美国FDA已经批准该药与5-HT3拮抗剂联合应用于高中度致吐化疗的止呕。禁忌症：对本品过敏者,5-HT3受体拮抗剂上市历史,4种5-HT3受体拮抗剂防治急性呕吐Meta分析,经MEDLINE、CANCERLIT、EMBASE检索纳入44个随机临床试验N=12343名患者按顺铂或非顺铂方案分组比较,K. Jordan,A. Hinke,A. Grothey,et al.Support Care Cancer 2007;15:1023-1033,第一代5-HT3受体拮抗剂疗效评价,格拉司琼托烷司琼=昂丹司琼,4种5-HT3受体拮抗剂Meta分析结果,格拉司琼3mg止吐效果优于昂丹司琼8mg，与24mg或32mg昂丹司琼相当格拉司琼略优于托烷司琼昂丹司琼与托烷司琼疗效相当，其略优于多拉司琼,四种止吐药物疗效基本相当格拉司琼托烷司琼=昂丹司琼多拉司琼,Meta分析显示：短效5-HT3 受体拮抗剂预防迟发性呕吐收效甚微,提示：第一代5-HT3受体拮抗剂的止吐疗效主要发挥在急性期(第1天)对于第2-5天的迟发性呕吐几乎没有作用，其止吐效力来自地塞米松目前批准迟发性呕吐适应症的5-HT3受体拮抗剂仅有帕洛诺司琼,特有新结合位点,高选择性,强效性受体高亲和力,长效性受体内陷作用,独特构型新型变构性拮抗剂,第2代长效5-HT3拮抗剂的新突破,独特分子构型变构性拮抗剂,5-HT3竞争性拮抗剂,5-HT3变构性拮抗剂,帕洛诺司琼与5-HT3受体拮抗剂结合后，受体构象可发生变化，使其更适合于功能的需要,* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478,第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。半衰期9h,帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，欧赛既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。半衰期=40h,帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应,欧赛,第一代5-HT3受体拮抗剂,5-HT3受体,帕洛诺司琼受体内陷后与5-HT的亲和性降低,高亲和力,帕洛诺司琼受体亲和力是昂丹司琼的100倍，是格拉司琼的30倍。1-2,超长半衰期,帕洛诺司琼双结合位点发挥强效止吐效应,1st vs 2st 5-HT3受体拮抗剂,第二代5-HT3受体拮抗剂治疗CINV的地位及循证医学证据？,中度致吐(MEC)标准0.25mg重度致吐(HEC)首次冲击剂量0.75mg +DEX重复给药提高止吐CR,奠定帕洛诺司琼预防中度致吐化疗(MEC)首选地位的3个关键性III期临床,Study 1 欧洲III期 帕洛诺司琼 VS 昂丹司琼 N=570Study 2 北美III期 帕洛诺司琼 VS 多拉司琼 N=583 Study 3 中国II期 帕洛诺司琼 VS 格拉司琼 N=223,* 帕洛诺司琼0.25mg VS 多拉司琼 P= 0.017 帕洛诺司琼0.75mg VS 多拉司琼 P = 0.025,* 帕洛诺司琼0.25mg VS 昂丹司琼 P= 0.0003* 帕洛诺司琼0.75mg VS 昂丹司琼 P D3: 增加阿瑞匹坦是否有效尚不清楚,(2B级推荐),MASCC 止吐指南(2008.3)多日顺铂化疗止吐推荐,帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松 (推荐级别：MASCC:High ASCO:A),MASCC:肿瘤支持多国协作组织,2个止吐指南解读,美国NCCN止吐指南认为帕洛诺司琼对于多日化疗患者是可以重复给药的，不会增加毒副反应，但是最佳止吐方案仍在探索中。以欧洲为主的MASCC止吐指南进一步指出对于顺铂多日化疗导致CINV帕洛诺司琼最佳给药方案是 0.25mg d1,3,5隔日给药(最高级别推荐）。期待：中国多日化疗的最佳止吐方案？,注：以上数据观察时间为第1-7天,帕洛诺司琼D1,3,5 优于 d1,4止吐方案,欧赛不同给药方式生物利用度比较首日3倍剂量连续3天给药首日2倍剂量隔日给药单次1倍剂量剂量的增加并不增加毒性,注：药时曲线下面积(AUC)代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度) ，AUC大则生物利用度高，反之则低。,1. Randall Stoltz, et al .J Clin Pharmacol 2004;44:520- 531.2. P. Eisenberg, et al. Annals of Oncology 2004;15: 330337.3. Thomas L. Hunt, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:589-596.4. Lawrence H. Einhorn,Mary J. Brames,Robert Dreicer,et al.Palonosetron plus dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day cisplatin chemotherapy for germ cell cancer.Support Care Cancer.2007,15:1293-13005. 彭学清,曾玲,周述香,等.我国健康受试者体内帕洛诺司琼的药物动力学研究.中南药学.2007,5(4):322-3256. 陈艳,丁莉坤,孟玲燕,等.盐酸帕洛诺司琼注射液人体药代动力学研究. 中国新药杂志.2007,16(10)：806-809,帕洛诺司琼0.25mg不良反应与第一代相似,1237例预防CINV研究中各治疗组发生率2%的不良反应帕洛诺司琼使用剂量较低,对中枢影响较小，患者因而更少服用镇静剂预防焦虑、失眠,M.Asif A,Siddiqui,Lesley J.Scott.Palonosetron.Drugs 2004; 64(10):1125-1132.,帕洛诺司琼+DEX每天给药没有增加便秘,去除重复给药限制药代动力学增加：11例癌症患者，隔日静脉给予帕洛诺司琼0.25 mg,连续3天,1d-5d平均血药浓度为4234%。12例健康志愿者,每天静脉给予帕洛诺司琼0.25 mg,连续3天,1d-3d平均血药浓度为1045%,2010-6-5,相同部分：化疗前约30分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg，注射时间为30秒以上。,帕洛诺司琼中国说明书的3次修改,因为频繁(每日连续或隔日交替)给药的安全性和有效性未评价，因此不推荐7天内重复给药。,2008.2.27,目前尚无证据表明：增加剂量或多次重复给药的有效性优于推荐用法。,2009.7.7,老年(65岁)合并心血管疾病患者安全性高,3个III期临床试验表明，整体人群和65岁老年(30%存在心脏疾患)患者应用帕洛诺司琼对QTc间期的影响比昂丹司琼或多拉司琼更小，