吡哆醇依赖性癫痫

吡哆醇依赖性癫痫 Pyridoxine-dependent seizures,北京海淀医院功能神经科马康平 ,,概 述,吡哆醇依赖性癫痫(PDS) 少见、常染色体遗传性,文献报道100例左右。是婴幼儿期发病的难治性癫痫之一。50多年前已被有所了解，致病机制不十分清楚。文献发病率l：500 000，实际发病率高于此。,,病 因,VB6，人类基本的营养物质，六种同效维生素。吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛及其5-磷酸盐。仅磷酸吡哆醛(PLP) 经中枢神经系统细胞膜，维持其正常生理功能。磷酸吡哆胺(醇)氧化酶（PNPO）在肝脏内发挥转换作用。PLP在氨基酸代谢、糖原磷酸化、类固醇受体的相互调节及免疫功能的调节中发挥其生理功能。PLP导致的氨基酸代谢异常，可能是癫痫发生及其它PDS的临床症状的病因。,临床表现（癫痫发作）,典型表现出生后数小时（平均4h）即出现难以用常规抗癫痫药物控制的惊厥发作；发作形式全面强直-阵挛发作最常见、局灶性及多灶性发作、肌阵挛发作，少数患儿表现为婴儿痉挛；诱发因素外界的触觉或声刺激常可诱发；发作频率常有癫痫持续状态；频繁发作；,癫痫发作仅是特征之一个别少数患儿十几个月后才出现首次痫样发作；部分：出生前宫内发作，表现为宫内发作性活动过度与活动减少交替出现；,,临床表现（伴发）,多数婴幼儿存在的伴发症状：早期：易激惹、尖叫、呕吐、腹胀、呼吸异常、循环障碍、酸中毒、窒息等。后期：行为异常、肌张力异常(过低或过高)，对声、光及触觉产生过度惊跳反应等。,发育异常多数患儿：发育中可能出现斜视、手足笨拙、失用、低IQ及言语表达差等临床表现。即使出生后及时迅速治疗。极少数患儿：经积极治疗后基本达到正常同龄儿智力水平或轻度智力落后。PDs患儿以语言智商损害较操作智商损害严重(VIQPIQ)。智商的损害与患儿开始应用吡哆醇的时机及剂量大小无相关性。,临床表现（三）,VB6药物反应：一般静脉应用VB6后抽搐可立即停止；初次应用维生素B6后，多数患儿表现为肌张力低下，肌肉松弛，深度睡眠而不易唤醒，偶尔有呼吸停止现象；一般24 h后消失，再次应用维生素B6此现象会消失。应用维生素B6治疗后痫样发作即使控制良好在发热时(有时也可不发热)也有可能会再发。,,脑 电 图,维生素B6依赖性应用前大多数为爆发一抑制图形，亦有报道为多棘波发放、局灶性或多灶性棘波、爆发性高波幅慢波发放。应用后背景节律基本正常。部分病例可见少许痫样发作波，部分患儿脑电图完全正常。,,CT和MRI,弥漫性皮质萎缩，前额区为著其它损害：侧脑室周围软化形成囊腔、胼胝体发育不良及后部变薄、小脑萎缩、脑积水等亦可发生。,个案一家系2例PDs患儿，长期随访CT及MRI未见明显异常。,,其他检查、化验,Jerry等报告：PET显示双侧皮质下结构，主要表现为壳核和丘脑等基底节区广泛性低代谢改变。体感诱发电位显示两侧皮质电位缺失。利用闪光刺激检查的视觉诱发电位显示，仅出现第一个正向电位，其它电位缺失。脑干听觉诱发电位显示两侧I一波及IV波潜伏期延长。Nunes等报告：PDs患儿骨代谢异常，表现为短肢、反复抽搐、骨X线检查示骨矿化程度减低，血碱性磷酸酶降低明显，但血钙、磷浓度正常。,Maeda等报告：l例PDS患儿出现短暂性非酮症昏迷，伴血清及脑脊液的高甘氨酸。应用PLP治疗后，患儿血及脑脊液高甘氨酸逐渐恢复正常水平。,,分子生物学研究进展（-）,致病基因定位：5q3l醛脱氢酶7家族成员A1（ ALDH7A1 ，Aldehyde dehydrogenase 7 family member A1）基因，编码(P6C)脱氢酶，突变致P6C脱氢酶活性减低，致P6C水平升高，P6C可结合PLP，致PLP有效浓度降低或者丧失生理活性。,5 磷酸吡哆胺(醇)氧化酶（PNPO， Pyridoxine-5-phosphate oxidase）基因的突变致其活性异常，致PLP浓度降低。,,诊断依据,婴幼儿出生后常规抗癫痫药物难以控制的癫痫发作；应用维生素B6后癫痫发作立即停止，而应用其他抗癫痫药物无效；停用维生素B6再次出现痫样发作；发作前脑电图多为爆发一抑制图形，应用维生素B6后脑电图背景节律可基本正常，伴或不伴有痫样放电。,治 疗,长期服用吡哆醇或磷酸吡哆醛治疗。初次：吡哆醇100 mg ivgtt；以后：吡哆醇0.2-30 mgkg/d口服。GIillo等研究部分患儿可应用低剂量吡哆醇亦能有效地控制PDS的痫样发作，其每天剂量为0.08-0.16 mgkg。最低剂量控制其发作可减缓长期大剂量吡哆醇应用所致的毒副作用（初期静脉应用吡哆醇致患儿镇静及肌张力低下，长期服用致可逆性周围感觉神经元病，临床出现步态不稳及四肢麻木等症状）。,PNPO基因突变相关性PDS应用PLP治疗较吡哆醇更有效。Kuo等研究发现，PDS患儿在临床中应用吡哆醇无效，而应用PLP后痫样发作停止，临床症状改善。wang等研究了94例难治性癫痫患儿，应用PLP治疗可使部分患儿痫样发作完全控制，尤其是对部分临床表现为婴儿痉挛的患儿更有效。,,结