蒽环类药物心脏毒性防治指南

蒽环类药物心脏毒性防治指南,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中华医学会血液学分会,目 录,（一）前言（二）蒽环类药物心脏毒性的特征（三）蒽环类药物心脏毒性的机理（四）蒽环类药物心脏毒性的诊断（五）蒽环类药物心脏毒性的监测（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理（七）小结,（一）前 言,蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）,左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化,典型病例,治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物,柔红霉素（DNR）去甲氧柔红霉素（IDA）盐酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素,蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！,急性髓细胞白血病急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤乳腺癌胃癌骨肉瘤软组织肉瘤卵巢癌,（二）蒽环类药物心脏毒性的特征,蒽环类药物心脏毒性分类,慢性,蒽环类药物心脏毒性,急性,迟发性,在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰,在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰,在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,蒽环类药物的最大累积剂量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.,Cancer 2003; 97:2869-2879.,蒽环类药物剂量换算表,Semin Oncol 2001; 28 (4 Suppl12):2-7.,蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现,Circulation 1997; 96:2641-2648.,J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.,蒽环类药物心脏毒性,蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生后负荷增加或收缩能力下降。大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性。,N Engl J Med 1991;324(12):808-815.,J Clin Oncol 2005;23(12):2629-2636.,蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。,Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,机理复杂，尚未完全阐明： ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 ,自由基 线粒体损伤 ,蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基,（三）蒽环类药物心脏毒性的机理,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，因此心脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。 心脏更易受蒽环类药物的损伤。,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,蒽环类药物心脏毒性诊疗概要,蒽环类药物心脏毒性,诊断,检查,预防或减少,治疗,1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类）2、心内膜心肌活检评分（EMB）,1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类）2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类）3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类）4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类）5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类）6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 （3类）、,1、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类）2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽 环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性（1类）,1、对症处理2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和-受体阻滞 剂（1类）3、心脏保护剂（3类）,（四）蒽环类药物心脏毒性的诊断,药物心脏毒性的定义,指具有下面的一项或多项： 1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功 能降低或室间隔运动明显降低； 2）充血性心衰（CHF）相关的症状； 3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者 都有； 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值55%，伴随CHF的症状 或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值55%，未伴有症 状或体征。,J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 1221.,诊 断,可通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。现在国外多数临床诊疗和评价都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准（CTCAE 4.0）进行心脏毒性分级的评定。,J Clin Oncol 1996;14:3112-3 120.,Annals of Oncology2006; 17: 614622.,NYHA 心功能分级,美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 ：级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心 悸，即心功能代偿期。级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心 悸、呼吸困难或心绞痛，亦称度或轻度心衰。级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上 述症状，亦称度或中度心衰。级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状， 任何体力活动后加重，亦称度或重度心衰。,心脏不良事件评定标准（CTCAE 4.0）,心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类 药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。蒽环心脏毒性病理学改变：光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化， (局限广泛）心肌细胞肌浆网扩张。电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维 溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿 断裂, 心肌细胞空泡化。,心肌病病理组织学评分标准（EMB分级）,Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.,（五）蒽环类药物心脏毒性的监测,蒽环类药物心脏毒性监测方法,Annals of Oncology 2009; 20: 816827.,左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）,常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。然而，LVEF常会低估心脏损伤，LVEF正常者也可有亚临床的心功能损伤。因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。,Am J Clin Pathol 2008;130:688-695,cTn(心肌肌钙蛋白) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。 在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。,Circulation 1997; 96:2641-2648.,生化标记物,BNP ( 脑钠肽 )： 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP的升高与左室功能的损害相关。,J Clin Oncol. 2001;19:27462753.,生化标记物,血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险：TnI：化疗结束时、结束后12、24、36、72h和1个月；BNP：化疗结束时、结束后72h，C。,Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282,化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南,The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic Leukemia,The New England Journal of Medicine 2004;351:145-153.,cTnT升高可较早反映蒽环造成的心脏损伤。,（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理,预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性 （1）限制蒽环类药物累积剂量 （2）改变给药方法 （3）使用脂质体蒽环类药物,保护心肌的策略,蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPI，IDA）,聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD）,天然抗氧化剂（GSH,VC+VE，辅酶Q10）,每周低剂量及延长持续滴注时间,钙离子拮抗剂（如维拉帕米）,血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）,右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性,蒽环类药物心脏毒性预防（高危患者）,有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受过蒽环类药物化疗或放射治疗、年轻患者、年龄65岁成人、非-美洲后裔、女性、21三体综合征患者等，蒽环类药物心脏毒性的预防尤为重要。,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis,8 个心脏保护药物的随机对照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 study; 28 pts )Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect.,Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917,除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。,右丙亚胺有效的蒽环心脏毒性保护剂,1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。2007年，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。2010、2011年，进入老年肿瘤NCCN指南2010、2011年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南2012年，进入中国白血病诊疗指南,对于化疗导致的心脏毒性，考虑联合使用右丙亚胺！,如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！,The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic Leukemia,The New England Journal of Medicine 2004;351:145-153.,右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性且不影响蒽环疗效。,蒽环类药物心脏毒性预防（右丙亚胺最新研究进展）,右丙亚胺对国人表阿霉素所致心脏毒性的保护作用同样得到了研究的证实。韩国的一项临床研究也显示，在阿霉素累积剂量达到300mg/m2时，心脏事件的发生概率达到了61.1%，而联用右丙亚胺则可使心脏事件的发生率降到41.2%。,中华肿瘤防治杂志 2010；17:296298,中国现代医学杂志 2010；20：2188-2194,J Korean Med Sci 2010; 25: 1336-1342.,右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项,使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。使用剂量DZR与蒽环类药物的剂量比为10-20：1（推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。,注意事项为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护作用，在第1次使