抗真菌药与抗病毒药

,抗真菌药与抗病毒药2013,第一节 抗深部真菌感染药,抗生素类：两性霉素B氟胞嘧啶（flucytosine）唑类：咪唑类和三唑类,浅部感染由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲、黏膜等，发病率高，治疗药物有灰黄霉素、特比萘芬、制霉菌素或局部应用的咪康唑和克霉唑等。,真菌的分类=浅部+深部,深部感染常由白色念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，常可危及生命，治疗药物有两性霉素B、氟胞嘧啶及咪唑类抗真菌药等。,近年来随着抗生素、免疫抑制剂及肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，器官移植、导管插管普遍开展，深部真菌感染率越来越高。据统计，近30年深部真菌感染的发病率增加了3-5倍，真菌感染为艾滋病的重要死亡原因之一。因此有效控制深部真菌病具有重要的临床意义。,真菌的分类=浅部+深部,各种癣菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑两性霉素咪 唑 类三 唑 类制霉菌素咪 唑 类三 唑 类,浅部真菌病头 癣体 癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺 炎 心内膜炎消化道 阴道,新型隐球菌,白色念珠菌,两性霉素B（amphotericin B）,多烯类抗生素，国产名庐山霉素。,结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。,角鲨烯,羊毛固醇,14-去甲基羊毛固醇,麦角醇,真菌细胞膜,角鲨烯环氧化酶,真菌细胞P450 14-去甲基酶,多烯类,两性霉素B、制霉菌素,作用于真菌细胞膜,广谱抗真菌药，几乎对所有真菌有效。对白色念珠菌、新型隐球菌敏感。作用机制：选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌无此物，故对细菌无效。 人肾小管和红细胞膜上有类固醇。真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清。,药理作用,体内过程,口服及肌注不吸收，一般采用缓慢静脉滴注给药。蛋白结合率大于90%，在体内消除慢。不易透过血脑屏障，真菌性脑膜炎时须鞘内注射。,深部真菌感染的首选药口服用于肠道真菌感染 滴注用于全身真菌感染 局部用于浅部真菌感染,临床应用,不良反应,1. 注射相关的不良反应：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎； 防治：100发生，可先用退热药、抗组胺药、糖皮质激素（生理量）预防。静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。,2. 缓慢出现的不良反应肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、K+和Mg+排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4 g情况下。贫血：可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。肝功异常、过敏反应、神经毒性较少见。,毒性较大 急性毒性反应 肾损害：几乎都出现 血液系统毒性反应 心血管系统毒性反应防治措施：先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素补钾应用时监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图肝肾功能不良者慎用,作用机制经胞嘧啶渗透酶转变为5-氟尿嘧啶，替代 尿嘧啶，合成无功能的DNA。特 点 对人体细胞代谢影响小口服吸收迅速而完全，可透过血脑屏障窄谱：新型隐球菌、白色念珠菌单用易耐药，与两性霉素B及唑类有协同作用临床应用与两性霉素B 联合用药，治疗真菌性脑膜炎,氟胞嘧啶 (flucytosine),不良反应：胃肠反应皮疹肝损伤：SGPT、碱性磷酸酶抑制骨髓，导致WBC、血小板（可恢复）孕妇及哺乳期妇女禁用,唑类抗真菌药, 咪唑类(imdazole)： 克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑 (miconazole) 酮康唑 (ketoconazole)等 三唑类(triazole)： 氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑(itraconazole),角鲨烯,羊毛固醇,14-去甲基羊毛固醇,麦角醇,真菌细胞膜,角鲨烯环氧化酶,真菌细胞P450 14-去甲基酶,唑类,咪康唑、酮康唑、氟康唑,唑类抗真菌药的共同特点,1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。2.抗菌机制相同:抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使膜通透性改变。3.很少产生耐药性。4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，影响体内甾醇类生物活性物质和药物的代谢。5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常等,唑类抗真菌药的不同点,1.有些唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药，如克霉唑。2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素P450酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。3.各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。,第一个口服有效的广谱抗真菌，治疗多种浅、深部真菌病。 在酸性环境中有利于本药吸收，因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药及H2受体阻断药同服。吸收后分布广泛，血浆蛋白结合率高，脑脊液药物浓度低。主要在肝代谢，大部分由胆汁排泄。对人细胞色素P450影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。,酮康唑（ketoconazole）,临床用途： 口服广泛治疗表皮及全身性真菌感染，但对免疫力低下及脑膜炎患者效果差； 重症真菌感染用伊曲康唑代替。,肝毒性：最严重，可致死；过敏性反应；抑制人甾醇类生物合成: 大剂量时；胃肠道反应：与剂量有关。,不良反应：,顺峰康王 本品为复方制剂，其组分为：每支含酮康唑100毫克、丙酸氯倍他索2.5毫克。,采乐洗剂是治疗头屑过多的抗真菌外用水剂，是西安杨森公司的又一产品，1994年已进入中国市场，销售逐年稳步上升.,酮康唑,伊曲康唑 （itraconazole）,唑类中最强。用于治疗浅部真菌病及部分深部真菌病。作用强于酮康唑，副作用小。口服吸收较好。血浆蛋白结合率大于90%，不易进入脑脊液。组织渗透性强，组织中至少是血药浓度的23倍。在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高10倍以上。,体内抗真菌作用比酮康唑强的10-20倍。可口服或注射。脑脊液中浓度高。主要用于深部真菌病。对多数真菌（隐球菌、粗球孢子菌和假丝酵母菌等）性脑膜炎的首选。是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药。氟康唑目前作为治疗念珠菌、尤其是白色念珠菌血症的首选药物,氟康唑（fluconazole, 大扶康）,第二节 抗浅部真菌感染,灰黄霉素（griseofulvin）特比萘芬 (terbinafine)制霉菌素（nystatin）克霉唑 （clotrimazole） 咪康唑 （nystatin）,广谱抗真菌药，选择性抑制真菌膜的角鲨烯环氧化酶，抑制麦角固醇合成。可外用也可口服。皮肤、甲板和毛发聚积。对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效较好，比灰黄霉素和伊曲康唑疗效好。对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。,特比萘芬 (terbinafine),角鲨烯,羊毛固醇,14-去甲基羊毛固醇,麦角醇,真菌细胞膜,角鲨烯环氧化酶,真菌细胞P450 14-去甲基酶,丙烯胺类,特比萘芬,作用于真菌细胞膜,药理作用：仅能抑制各种浅表癣菌 药动学特点：口服易吸收，油脂食物促进吸收。分布全身，脂肪、皮肤、毛发、指甲含量较高。外用无效。临床应用：各种皮肤癣菌引起的皮肤、头发和指甲感染。对头癣疗效好。毒性大，现被特比萘芬和伊曲康唑取代。,灰黄霉素（griseofulvin）,药理作用：对多数真菌有效。给药途径：口服吸收差、外用临床应用：目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。不良反应：外用无明显不良反应。静脉给药不良反应多。,克霉唑（clotrimazole）,浅部感染：外用，治疗皮肤粘膜和指甲 真菌感染，优于克霉唑、制霉素深部感染：静脉给药，不良反应多，疗效不如两性霉素B,咪康唑（miconazole）,西安杨森制药有限公司的主导产品之一,硝酸咪康唑霜,多烯抗真菌药，体内过程、抗菌作用似两性霉素B；对阴道滴虫有抑制作用。毒性更大，仅作局部用药；临床上仅用于防治消化道念珠菌感染（po）及口腔、皮肤念珠菌感染及阴道滴虫病（局部外用）。,制霉菌素（nystatin）,角鲨烯,羊毛固醇,14-去甲基羊毛固醇,麦角醇,真菌细胞膜,角鲨烯环氧化酶,真菌细胞P450 14-去甲基酶,丙烯胺类,唑类,多烯类,特比萘芬,咪康唑、酮康唑、氟康唑,两性霉素B、制霉菌素,1.作用于真菌细胞膜,2.作用于真菌细胞核氟胞嘧啶3.作用于有丝分裂,第三节 抗病毒药概述,人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。 目前临床所用抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高。,病毒简介,生物病毒是一类个体微小，结构简单，主要由核酸（DNA/RNA），和蛋白质外壳组成。 必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物。人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒有很大差异，分类有多种。常见病毒有流感病毒、乙肝病毒（HBV）、HIV艾滋病毒、腮腺炎病毒、EB病毒等、单纯疱疹病毒等。,病毒的分类,从遗传物质分类：DNA病毒、RNA病毒、蛋白质病毒（如：朊病毒） 从病毒结构分类：真病毒（Euvirus，简称病毒）和亚病毒（Subvirus，包括类病毒、拟病毒、朊病毒）从寄主类型分类：噬菌体（细菌病毒）、植物病毒（如烟草花叶病毒）、动物病毒（如禽流感病毒、天花病毒、HIV等） 从性质来分：温和病毒（HIV）、烈性病毒（狂犬病毒）,抗病毒药的作用机制和分类,1.按病毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药;2.按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等;3.按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂;,4.按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）干扰脱壳药（金刚烷胺）抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）抑制蛋白质合成药（干扰素）干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）,第四节 广谱抗病毒药,一、 嘌呤或嘧啶核苷类似药： 利巴韦林 Ribavirin 二、 生物制剂 干扰素 Interferon 胸腺肽1 Thymosin1 转移因子 Transfer factor,利巴韦林,又名病毒唑（virazole），人工合成的鸟嘌呤类似物；药理作用：广谱抗病毒药，对DNA 、RNA病毒均有抑制作用，还能特异性抑制流感病毒蛋白的合成。不良反应：腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。有致畸作用，孕妇忌用。, 口服吸收好：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染 气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等； 感染早期静脉滴注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等； 滴鼻：甲、乙型流感； 乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹； 滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。,【临床应用】,一、抗艾滋病病毒药,第五节 抗RNA病毒药,二、抗流感病毒药,一、抗艾滋病病毒药,目前已批准临床用于抗HIV的药物有三类：一、核苷类逆转录酶抑制药 齐多夫定二、非核苷类逆转录酶抑制药三、HIV蛋白酶抑制药,属核苷的类似物，是逆转录酶的抑制剂。作用机制：竞争性抑制RNA逆转录酶的活性。第一个上市的抗HIV药。,齐多夫定 ( Zidovudine，ZDV),【临床应用】,ZDV为治疗HIV感染的首选药。在活化细胞内的抗HIV作用强于静止细胞。口服吸收率65%，体内分布广。不良反应较多，如骨髓抑制、心肌和骨骼肌毒性等。用药时要监测血象和心电图。联合用药：鸡尾酒疗法。 目的：增强疗效、防止或延缓耐药性产生,二、抗流感病毒药,仅用于亚洲甲型流感病毒感染的预防和治疗；预防有效率为7090；发病48 h内治疗用药可改善症状，缩短病程12天，并可加速患者功能恢复；金刚烷胺还用于震颤麻痹症。不良反应：轻微的胃肠道反应和CNS症状。,金刚烷胺,第六节 抗DNA病毒药,一、抗疱疹病毒药 阿昔洛韦 Acyclovir 伐昔洛韦 Valacyclovir 碘苷 Idoxuridine 阿糖腺苷 Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒药 拉米夫定 Lamivudine 泛昔洛韦 Famciclovir 喷昔洛韦 Penciclovir,又名无环鸟苷，人工合成无环鸟苷类似物抗病毒谱较窄，为抗DNA病毒药，对RNA病毒无效。单纯疱疹病毒的首选药，对型和型单纯疱疹病毒作用最强；对带状疱疹病毒作用较弱。不良反应少,阿昔洛韦 （Ac