维生素D缺乏性佝偻病小讲课

维生素 D缺乏性佝偻病(Rickets of Vitamin D deficiency)概念 本 病是由于维生素 D不足所致的一种 慢性 营养缺乏症，它以 钙磷代谢 失常和 骨样组织 钙化不良为特征，严重者发生骨骼 畸形 主要 见于岁以下的 婴幼儿 7-脱氢胆固醇（人、动物皮肤） 麦角固醇 （ 植物 ）胆骨化醇（ 内源性维生素 D3 ）麦角骨化醇（外源性维生素 D3）（ 活性不强 ） 25-羟胆骨化醇 25-(OH)D3 （ 活性很强） 1， 25-二羟胆骨化醇 1,25(OH)2D3 靶器官（肠、骨、肾）紫外线25-羟化酶1-羟化酶肝肾维生素 D来源及转化1- 球蛋白Vit D结合蛋白维生素 D的 生理作用 维生素 D的生理作用 ：l 促进 小肠粘膜对钙、磷的 吸收l 促进 肾小管对钙、磷重 吸收l 促进 旧骨脱钙，增加细胞外也钙磷的浓度， 新骨 形成甲状旁腺 的生理作用 甲状旁腺 的生理作用：l 促进 小肠粘膜对钙、磷的 吸收l 促进 肾小管对钙重吸收，抑制近曲小管对磷的重 吸收l 促进 旧骨脱钙，但不能促进新骨形成。低血钙 （ +） 甲状旁腺素 （ -） 高血钙1,25-(OH) 2D3 病因 日光照射不足病因 维生素 D摄入不足Vit D 40 IU/L(4-100)Vit D 3- 40 IU/L病因 维生素 D需要量增加出生50cm5月龄65cm1岁2岁75cm85cm病因 食物中钙磷比例不当钙磷比例 钙吸收率母乳 2： 1 高牛乳 1.2 ： 1 低病因 疾病影响影响维生素 D吸收维生素 D羟化障碍干扰维生素 D的代谢胃肠疾病肝肾疾病部分药物病因 日光照射不足内源性 Vit D3下降食物摄入不足外源性 Vit D3下降食物中钙磷含量过低或比例不当 疾病及药物影响维生素需要量增加佝偻病的发病机制维生素 D缺乏钙磷乘积 40骨样组织钙化障碍肠钙磷吸收减少血钙甲状旁腺代偿不足骨钙不能游离血钙佝偻病性手足搐搦症增加旧骨脱钙血钙正常或尿磷排出血磷骨样组织堆积佝偻病病理骨的正常生长包括 软骨内成骨 和 膜内成骨佝偻病 骨 样组织 堆积 骨皮质 由不坚硬的骨样组织所 代替临床表现 初期 多 见于 3-6个月以内的 婴儿l 表现 ： 主要是非特异性神经精神 症状，如 多汗、 易激惹、 夜 啼、睡眠不安，常 伴枕秃；无 骨骼病变 。l X线： 正常或临时钙化带稍 模糊。l 生化 ： 血 Ca正常或稍低、 P降低， AKP正常或稍高。 维生素 D3下降， PTH升高。临床表现 激期： 主要 为 骨骼改变 和运动 机能 发育迟缓。临床表现l 骨骼 改变 头部 ： 颅骨软化；方颅；前囟大，闭合延迟；出牙晚胸部 ：肋骨 串珠、鸡胸、漏斗胸、郝氏沟四肢 ：脚 手镯、 O形腿、 X形腿肌肉 改变及其他 ：全身肌肉松弛、蛙腹， 重症脑发育受累临床表现l X线： 出现 典型 改变长骨钙化带消失，干骺端呈毛刷样、杯口样改变，骨骺 软骨盘增宽；骨质稀疏，骨皮质变薄；可有骨干弯曲畸形或青枝骨折。l 生化： 除血清钙稍低外，其他改变更显著。方颅漏斗胸鸡胸佝偻病手镯佝偻病脚镯O型腿X型腿圆背X线长骨片骨骺端钙化带消失，呈杯口状、毛刷样改变，骨骺软骨带增宽临床表现 恢复期 ：l 症状 和体征逐渐减轻、 消失l Ca、 P渐恢复 正常； AKP -月后 恢复 正常l X线 -周后 出现不规则的钙化线，钙化带 致密增厚，骨密度渐 正常临床表现 后遗症期：l 2岁多见，无临床症状l 血生化正常l X线无活动性改变l 可残留不同程度的骨骼畸形诊断 主要 根据病史、佝偻病的临床表现、血生化检测、骨骼 X线改变做出诊断 。 注意 ：由于早期症状无特异性，须结合发病年龄、季节、病史做出综合判断 。早期 诊断 血 钙、磷 较为传统 早期血钙、磷水平变化不大 对佝偻病早期诊断价值不大早期 诊断 碱性磷酸酶 （ ALP） ALP由成骨细胞分泌，是反映骨钙代谢障碍的重要生化 指标 佝偻病 早期，软骨钙化障碍，成骨细胞代偿性增生，功能活跃，合成 ALP增多 但是 ALP除来源于骨骼外，还可来自肝、胆、肠、肾和肺等多种组织器官，其活性受多种因素影响，因此 特异性不强早期 诊断 骨 碱性磷酸酶（ BALP） BALP由成骨细胞合成，直接反映成骨细胞的活性， 是反映骨生长障碍最特异、最敏感的 指标 佝偻病 早期，软骨钙化障碍，成骨细胞代偿性增生，功能活跃，合成 BALP增多，且随着病情进展不断上升， 升高程度与佝偻病活动程度 密切相关 BALP检测 灵敏性、特异性高，采血微量、简捷、方便早期 诊断 血清 25-(OH)D3 25-(OH)D3是维生素 D在体内血循环中的主要形式，是其代谢的中间产物，在血液中浓度最高、最稳定，半衰期最长，又是合成 1.25-(OH)2D3的前体，因此 可以反映体内内源性和外源性维生素 D的营养 状况 25-(OH)D3在佝偻病早期明显降低，经维生素 D治疗后，可恢复到正常 水平 可 作为 确诊 维生素 D缺乏性佝偻病及 预后观察 的较好指标早期 诊断 尿 脱氧吡啶啉 /肌酐检测 脱氧吡啶啉是骨胶原的分解产物，仅存在于骨的 型 胶原中，在骨吸收过程中，尿脱氧吡啶啉释放到血液中，直接以原形排泄到尿中，尿脱氧吡啶啉 90%以上来自骨骼，不受食物成分的影响，其排泄受破骨细胞活力影响， 为骨吸收的特异性指标 ，为去除尿浓缩稀释对尿脱氧吡啶啉的影响，通常用尿脱氧吡啶啉 /肌酐 表示 佝偻病 早期有骨吸收增加，可引起尿脱氧吡啶啉升高， 检测方法简便，无创伤 ，患儿易于接受，可以应用于佝偻病的 普查早期 诊断 尿 羟脯氨酸 /肌酐检测 羟脯氨酸是人体胶原蛋白的主要成分，是反映胶原代谢的骨生化 指标 佝偻病 患儿骨溶解加强，胶原降解，可释放羟脯氨酸，从而使血、尿中的羟脯氨酸排出 增多 但 尿中羟脯氨酸有 50%来自骨，亦有皮肤、补体等来源，故尿羟脯氨酸基本能反映骨吸收和骨转换的程度，但 不 特异 尿 羟脯氨酸 /肌酐与血清 25-(OH)D3呈负相关，与 ALP呈正相关，其 灵敏度低于 25-(OH)D3，但高于 ALP及腕部 X线检测 取样 方法简便安全，无创伤 ，患儿易于接受，可以应用于佝偻病的 筛查早期 诊断 骨 矿含量及骨密度 骨密度为单位面积的骨矿物含量， 主要反映人体长期的钙营养状况 ，骨代谢的过程往往能反映破骨细胞与成骨细胞的活动及骨基质、骨矿物含量的变化，因此骨质的测量直接反映钙的营养 状况 佝偻病 早期，由于体内钙、磷代谢紊乱，骨矿物盐含量开始下降，单骨矿含量下降超过 5%时，采用单光子吸收法对婴儿左侧桡骨中远 1/3端骨矿含量、骨密度进行检测，即可检测出 。 该 方法简便，无损伤，易被患儿及家属接受，可作为 早期诊断的方法之一早期诊断 X线 佝偻病患儿 X线可见尺骨远端干骺端边角突出、杯口变形、先期钙化带下骨小梁结构模糊、呈毛刷征、骨皮质疏松，皮质表面模糊。其中以 尺骨远端干骺端边角突出最 重要 X线检查是诊断佝偻病的 重要手段 ，但佝偻病早期常常无 X线改变，只有当骨矿含量下降达 30%-50%时，才出现改变，此时患儿多属于佝偻病的激期或后期，因此 对佝偻病的早期诊断意义 不大 X线检测对身体有一定的辐射作用，使许多家长有所顾忌早期诊断 超声检查 佝偻病早期主要是干骺端软骨发育异常，骺软骨主要成分是透明软骨，基质中 75%是水分，声阻抗小，透声好，使软骨呈现低回声 。 高频 超声可清晰显示尺桡骨近端及肋骨干骺端各部位的异常改变，并 与 X线平片征象对应，且更有优势 ：能更早发现形态学改变，能发现宽度 0.5mm的钙化不全，骨膜与软骨膜连接处断裂，骨皮质翘起等 征象 但 目前 临床应用暂不多早期诊断 小结 国内外佝偻病主要诊断方法较多，但各有其优缺点，应进行综合 分析 并非 一个佝偻病的诊断均要用到以 上方法 临床 中，应根据经济、实用、可推广、简单、准确等原则选择适当的诊断方法鉴别诊断 肾性佝偻病 由于先天或后天性肾疾患引起肾功能不全，出现 继发性 1-羟化酶缺乏，导致 1， 25-(OH)D生成减少 而发病 。 由于 血磷高，血钙低 ，继发甲状旁腺功能亢进。可出现佝偻病、骨软化症、纤维性骨炎及肾软组织钙化，多伴有 酸中毒 。 骨 X射线检查可见骨普遍脱钙， 骨骺端呈典型的佝偻病改变 。血钙虽低，但很少见手足搐搦症，因酸中毒及低蛋白血症使离子钙维持一定水平 。 一般 剂量的维生素 D治疗无效 。鉴别诊断 维生素 D依赖性佝偻病l 常染色体隐性遗传病 ，多有家族史。为肾小管 1-羟化酶缺陷 。l 发病 多在 1岁以内，可有肌乏力，抽搐，发病缓者可在成人期出现 。l 除 佝偻病改变外，血清 25-(OH)D正常 ，甲状旁腺素 （PTH）增高 ， 尿磷增高 ，有 氨基酸尿 。l 用 大剂量维生素 D治疗反应好 ，用药后佝偻病可修复，但要 终身用药 。鉴别诊断 肝性佝偻病l 慢性肝病 时胆汁分泌减少，肝功能差，维生素D在肝脏不能转化为 25-(OH)D，因此 1， 25-(OH)D生成减少，引起佝偻病l 除 佝偻病体征 外， 有肝病史及症状l 用 一般治疗量的维生素 D无效鉴别诊断 抗癫痫药物性 佝偻病l 长期服用抗癫痫药如苯妥英钠可 激活肝脏一些酶， 加速 25-(OH)D分解 ，使 1， 25-(OH)D生成 不足l 为 非 1， 25-(OH)D缺乏性佝偻病， 与维生素 D代谢无关 鉴别诊断 低磷抗维生素 D性 佝偻病l 又称家族性低血磷性佝偻病， 与维生素 D代谢无关 ， 是X染色体显性 遗传病l 多 认为本病是由肠及肾小管上皮细胞 对磷吸收转运 原发性缺隐所 致l 多 在 1 2岁 发病l 主要 特点为 重症佝偻病 ，骨痛， 生长缓慢 ， 低血磷 ，高尿 磷l 用 一般剂量维生素 D治疗无效 鉴别诊断 肾小管酸中毒性 佝偻病l 分为近端型与远端型。近端肾小管 HCO3-重 吸收障碍，远端肾小管排泌氢离子障碍，以致产生 高氯性酸中毒并影响到肾小管中钙、钾、磷的吸收。有家族史 。l 表现 多饮，多尿，酸中毒，生长迟缓， 呼吸急促 ，骨软化， 易感染，佝偻病体征， 低血钾 表现及 高尿钙 。病久可有肾钙化结石及反复泌尿系感染 。l 小 剂量维生素 D和枸橼酸盐合剂治疗有效 鉴别诊断 范可尼氏 综合征l 为 常染色体隐性遗传病 ， 先天多发性肾小管缺隐 。近端肾小管对钙、磷、碳酸氢根、钾、钠、糖、氨基酸重吸收障碍，此病可继发于胱氨酸病及重金属中毒，也可发生肾小管酸中毒 。l 患 儿多于 4 6月发病， 生长发育明显障碍 ，伴严重佝偻病，全身乏力， 肝脾肿大，营养不良，多尿呕吐，脱水酸中毒 ，晚期肾功能衰竭。化验可见氨基酸尿、肾性糖尿、 低血磷，高尿磷 、二氧化碳结合力低、尿蛋白阳性 。l 可用 大剂量维生素 D治疗 ，加用柠檬酸钾 (枸橼酸钾 )、柠檬酸钠合剂以纠正酸中毒。继发性范可尼氏综合征则治疗原发病 鉴别诊断 胱氨酸性佝偻病l 又称 胱氨酸累积症 。临床表现及生化检查似范可尼氏综合征。角膜、肝、肾、脾、淋巴结和骨髓内有 胱氨酸沉着 鉴别诊断 脑眼肾综合征 ：l 智力与发育障碍 ，白内障、代谢性酸中毒、蛋白尿、有肌酸尿、氨基酸尿、腱反射消失或减弱、肌力减退、尖叫及佝偻病表现 预防 措施 孕妇应多晒太阳、饮食应含有丰富的维生素 D、钙磷和蛋白质等营养物质。妊娠后期适量补充维生素 D800IU/日 新生儿 提倡母乳喂养； 早产儿、低出生体重儿、双胎儿生后 2周开始补充维生素 D 800IU/d， 3个月后改预防 剂量 足月儿 生后 2周开始补充维生素 D 400IU/d，直至 2岁 生 后 2-3周可让婴儿坚持户外活动，夏季阳光充足，户外活动多，可暂停服用或减 量 一般 可不加服钙剂治 疗 目的 ：控制活动期、防止骨骼畸形 原则 ：以口服为主治 疗 方法l 口服法： 维生素 D 50 100g/ 日（ 2000 -4000IU）， 或 1,25-(OH)2D3 0.5ug-2.0ug， 1个月后改为 预防量（400IU） ；治疗期间 适当补充适量的钙 ，以利于骨的钙化，但不宜过多以免影响铁、锌等矿物质的吸收 肌注法： 当重症佝偻病有并发症或无法口服者可大剂量肌注维生素 D 20万 30万 IU一次， 3个月后口服预防量 。注射前需服用钙剂 3天，注射后仍服用钙剂 30天治疗 常见制剂简介 维生素 AD滴剂： （ 维生素 A能促进骨骼和牙齿的生长发育，与维生素 D有协同防治佝偻病的 作用）l 规格 ：维生素 A与维生素 D的比例是 3： 1，通常每克含维生素 A9000IU，含维生素 D3000IUl 用法 ：每次 1/6克，大约 5滴， 1次 /天l 用于 预防用药治疗 常见制剂简介 维生素 AD（胶囊型）l 规格：维生素 A与维生素 D的比例是 3： 1，不同厂家每粒的含量稍有不同，每粒胶囊含维生素 A1500IU（ 1800IU、 2100IU），含维生素 D500IU（ 600IU、700IU）l 用法 ：每次 1粒， 1次 /天l 可 作为预防或治疗用药治疗 常见制剂简介 阿法迪三（阿法骨化醇）： 是一种人工合成的活性维生素 D3的前体，在肝内 25羟化酶的作用下生成1、 25-二羟骨化醇而发挥药理作用l 规格： 0.25ug/粒l 用法 ：每次一粒， 1次 /天l 用于 治疗用药，服用一个月后需遵医嘱用量，还可用于维生素 D依赖性佝偻病治疗 常见制剂简介 维生素 D针剂：l 规格 ： 30万 IUl 用法 ： 20万 30万 IU， 1次肌注，每月复查 1次，必要时可隔月肌注 1次，共 1 3次。注射前服用钙剂 3天，注射后仍服钙剂共 30天l 用于 治疗用药 治疗 钙剂简介 补钙的原则：l 按元素钙计算补钙参考量 0-3岁为 100-200mg/d， 3岁以上为 200-300mg/d，青春期可 加倍l 按 结合钙或化合钙（即钙盐）计算的补钙参考剂量 0-3岁为 1-2g/d, 3岁以上为 2-3g/d，青春期可加倍治疗 钙剂简介 碳酸钙 含量较高、吸收率较好且包含维生素 D的钙剂（碳酸钙 含量 维生素 D 含量）：l 迪巧维 D钙咀嚼片（ 300mg100IU ）l 凯 斯立 D咀嚼片（ 3500mg200IU ）l 钙 尔奇 D300咀嚼片（ 300mg60IU ）l 钙 尔奇 D600片（ 600mg125IU ）l 劲 得钙咀嚼片（ 300mg60IU ）以上 被推荐为儿童补钙首选注意事项 概念的辨析 维生素 D缺乏与佝偻病是两个不同的概念 一是维生素 D缺乏先于佝偻病的发生，佝偻病是维生素 D缺乏的最终阶段 二是研究表明 维生素 D不仅仅影响钙磷代谢，而且具有广泛的生理和病理作用， 是维持人体健康、细胞生长和发育必不可少的物质，如影响免疫、神经、生殖、内分泌、上皮及毛发生长 等 预防 维生素 D缺乏不仅仅能预防佝偻病，而且能预防与维生素 D缺乏相关的疾病，有重要的临床意义注意事项 避免误区 佝偻病不是缺钙，而是缺乏维生素 D 维生素 D每日 400IU能有效预防佝偻病的发生，而 400IU/d预防效果并不能相应 增加 大 剂量维生素 D与治疗效果无正比例关系，不缩短疗程，与临床分期无关；且大剂量维生素 D治疗缺乏可靠的指标来评价血中维生素 D代谢产物的浓度、维生素 D的毒性、高血钙症的发生以及远期 后果注意事项 维生素 A中毒 维生素 A过量会降低细胞膜和溶酶体膜的稳定性，导致细胞膜受损， 引起皮肤、骨骼、脑、肝等多脏器组织病变。 脑受损可致颅压增高； 骨组织变性引起骨质吸收、变形、骨膜下新骨形成； 血钙、尿钙上升； 肝组织受损引起肝脏肿大，肝功能改变。注意事项 维生素 A中毒 急性维生素 A过多症 ： 儿童 一次剂量超过 30万 IU即可能发生 临床表现在摄入后 6-8小时，至多在 1-2天内出现 主要有嗜睡或过度兴奋，头痛、呕吐等 颅高压症状 脑脊液检查压力增高，细胞数正常，蛋白质偏低，糖正常 血浆维生素 A水平剧增，可达 500ug/L以上（正常成人 100-300ug/L 注意事项 维生素 A中毒 慢性维生素 A过多症： 多 因不遵医嘱长期摄入过量维生素 A制剂 引起 婴幼儿 每天摄入 5万 -10万 IU，超过 6个月 即可引起慢性中毒，也有报道每天仅服 2.5万 IU，一个月即出现中毒 症状 首先 出现的常常是胃纳减退，体重下降，偶尔有皮肤干燥、脱屑、皲裂、毛发干枯、脱发、齿龈红肿、唇干裂和鼻出血等皮肤粘膜损伤现象；长骨肌肉连接处疼痛伴 肿胀 脑脊液 检查可有压力 增高 肝功能 检查可出现转氨酶升高，严重者可出现肝硬化 表现 血钙和尿钙可升高注意事项 维生素 A中毒 维生素 A过多症一旦确诊，应 立即停止服用 维生素 A制剂和含维生素 A的 食物 急性 维生素 A过多症的症状一般在 1-2周内消失，骨骼改变也